Las vacunas de ARNm que controlaron la pandemia de COVID-19 funcionaron con una velocidad y eficacia asombrosas. Pero los detalles moleculares de por qué funcionan tan bien siguen siendo sorprendentemente incompletos. La nanopartícula lipídica no es un vehículo de administración pasivo, es un adyuvante potente por derecho propio. El ARNm no es inmunológicamente silencioso a pesar de sus modificaciones de nucleósidos. Y las lagunas de conocimiento importan porque la próxima generación de vacunas de ARNm, para el VIH, la tuberculosis, la gripe universal, requerirá un inmunodiseño deliberado, no solo ensayo y error.
Una revisión publicada en Nature el 24 de junio por Michela Locci y Norbert Pardi de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania sintetiza la literatura mecanicista post-COVID en una hoja de ruta para el diseño racional de vacunas de ARNm.
El LNP es el adyuvante
Una de las ideas centrales que han surgido desde 2020 es que la nanopartícula lipídica está haciendo mucho más que proteger el ARNm de la degradación y transportarlo a las células. En 2021, Alameh y sus colegas demostraron que los LNP impulsan la diferenciación de células T foliculares helper a través de la inducción de IL-6. En 2024, Chaudhary y sus colegas identificaron un mecanismo dual: los grupos amino de los lípidos ionizables en los LNP se unen directamente al receptor tipo Toll 4, activando la señalización innata dependiente de MyD88 y TRIF, al mismo tiempo que presentan antígenos lipídicos a través de CD1d, activando potencialmente las células T asesinas naturales invariantes. El LNP mismo es el adyuvante, y su estructura se puede ajustar.
Omo-Lamai y sus colegas demostraron en 2025 que limitar la detección de daño endosomal reduce la inflamación desencadenada por LNP, lo que sugiere que el proceso físico de escape endosomal, no solo la química de los lípidos, contribuye a la señal adyuvante.
El ARNm no es silencioso
Durante mucho tiempo se asumió que la modificación de nucleósidos, reemplazar la uridina con pseudouridina, volvía el ARNm inmunológicamente inerte. Karikó y sus colegas lo demostraron por primera vez en 2005, y la modificación es estándar en todas las vacunas de ARNm aprobadas. Pero Castano y sus colegas demostraron en Cell en 2025 que el propio ARNm modificado con nucleósidos impulsa la producción de interferón tipo I a través de IRF3 e IRF7, y esta señalización da forma a la diferenciación de las células T foliculares helper y las respuestas de las células B.
La señalización de interferón tipo I también es crítica para la activación de células T CD8⁺, como demostraron Li y sus colegas en Nature Immunology en 2022 para BNT162b2. El equilibrio es delicado: muy poco interferón debilita las respuestas de células T; demasiado, y la reactogenicidad aumenta.
Anticuerpos anti-PEG
Una preocupación creciente son los anticuerpos preexistentes e inducidos por vacunas contra el polietilenglicol, un componente de la superficie del LNP. Ju y sus colegas (2022) demostraron que los anticuerpos anti-PEG son potenciados por las vacunas de ARNm contra el SARS-CoV-2. Carreno y sus colegas (2022) encontraron que mRNA-1273 de Moderna inducía anticuerpos anti-PEG mientras que BNT162b2 de Pfizer-BioNTech no lo hacía, posiblemente debido a diferencias en la composición de PEG-lípidos. Kozma y sus colegas (2023) vincularon los anticuerpos anti-PEG con reacciones alérgicas, incluida la anafilaxia. El trabajo reciente del propio laboratorio de Pardi (Vadovics et al., Nature Nanotechnology, 2025) muestra que la proporción de PEG-lípido y la composición de fosfolípidos se pueden ajustar para modular esta respuesta.
Tres preguntas abiertas
La revisión identifica tres grandes lagunas de conocimiento. Primero, el conjunto completo de receptores de reconocimiento de patrones que detectan la vacuna ARNm-LNP, a nivel celular e intracelular, sigue siendo desconocido. Segundo, las señales celulares y moleculares específicas que no son redundantes para provocar respuestas inmunitarias adaptativas protectoras no están completamente definidas. Tercero, no está claro si la reactogenicidad (fiebre, fatiga, dolor en el lugar de la inyección) y la inmunogenicidad se pueden desacoplar, si los efectos secundarios son un subproducto inevitable del mecanismo o un defecto de diseño que se puede eliminar mediante ingeniería.
Otras preguntas abiertas incluyen la durabilidad de las respuestas del centro germinal y de las células B de memoria en diferentes formulaciones de LNP, si la dosificación repetida pierde eficacia a través de la inmunidad anti-vector, y el papel de un mecanismo recientemente apreciado llamado cross-dressing, adquisición de complejos péptido-MHC-I por células dendríticas de células no hematopoyéticas, en la activación de células T CD8⁺ (Murphy et al., Nature, 2026).
Por qué es importante
Las vacunas de ARNm de primera generación se desarrollaron de emergencia contra un virus para el que cualquier respuesta inmunitaria era mejor que ninguna. La próxima generación debe diseñarse para patógenos que han desarrollado mecanismos sofisticados de evasión inmunitaria, VIH, tuberculosis, malaria, una vacuna universal contra la gripe. Construir esas vacunas requerirá saber, no adivinar, qué palancas inmunológicas accionar.
Locci y Pardi han catalogado las palancas. La pregunta es cuáles accionar, y en qué orden.
Divulgación: N. Pardi figura en patentes de vacunas de ARNm-LNP modificadas con nucleósidos y ha formado parte de consejos asesores de Sanofi Pasteur, Pfizer, AldexChem y BioNet.
Fuente: Locci M, Pardi N. Immunological mechanisms of mRNA vaccines for infectious diseases. Nature. 2026;654:892-901. doi:10.1038/s41586-026-10599-0