La corteza cerebral humana está organizada a lo largo de un eje fundamental: en un extremo, las áreas sensoriomotoras primarias que procesan la entrada sensorial bruta y ejecutan el movimiento; en el otro, las áreas de asociación de orden superior que integran información, sustentan el razonamiento y apuntalan el pensamiento abstracto. Cómo emerge esta organización durante el desarrollo ha sido una cuestión central en neurociencia. En un estudio publicado el 1 de julio en Nature, investigadores de la Universidad de Yale e instituciones colaboradoras proponen un nuevo marco, el modelo MIND (Multinodal Induction-Exclusion in Network Development), en el que dos programas genéticos opuestos compiten por territorio cortical.
Liderado por Nenad Sestan, el equipo muestra que las áreas sensoriomotoras primarias surgen como «islas focales» dentro de una red más amplia de regiones de asociación, y que el límite entre ellas es impuesto por un par de señalización repulsiva, SEMA7A y PLXNC1, que mantiene los dos programas físicamente separados.
Dos programas, direcciones opuestas
Los investigadores analizaron la expresión génica en cerebros fetales humanos y de macaco en múltiples etapas de desarrollo, definiendo dos módulos génicos anticorrelacionados: sensoriomotor (enriquecido en cortezas motoras primarias, somatosensoriales, visuales y auditivas) y de asociación (enriquecido en regiones prefrontales y temporales, así como en el alocórtex, incluyendo la amígdala y el hipocampo).
Los programas de asociación emergen primero, originándose en los polos frontotemporales de la corteza en desarrollo y progresando hacia el interior del neocórtex. Los programas sensoriomotores se inducen más tarde en regiones centrales focales, desencadenados por las entradas talamocorticales de primer orden , los axones que transportan información sensorial desde el tálamo a la corteza. Estos dos programas entonces compiten por el espacio.
«Cuando se forman las áreas primarias, excluyen los programas de asociación pericentrales», explican los autores. «Elimine las áreas primarias, y los programas de asociación se expanden hacia el territorio vacante».
El equipo de Sestan demostró este principio en múltiples modelos de ratón. Cuando eliminaron los factores de transcripción SATB2 o ZBTB18, ambos necesarios para el desarrollo de la corteza sensoriomotora primaria, las características sensoriomotoras (como los campos de barril en la corteza somatosensorial y la expresión de SEMA7A) desaparecieron, y la proteína de asociación PLXNC1 se expandió hacia el espacio vacío. El rastreo retrógrado desde la corteza prefrontal medial mostró que las neuronas en lo que habrían sido regiones sensoriomotoras primarias se habían reconectado para conectarse con objetivos de asociación.
Los guardianes del límite
El borde entre el territorio sensoriomotor y el de asociación está físicamente impuesto por un mecanismo repulsivo de guía axonal. SEMA7A se produce en áreas sensoriomotoras, mientras que su receptor PLXNC1 se expresa en áreas de asociación. En experimentos de cocultivo ex vivo, los axones de la corteza prefrontal medial (asociación) evitaron activamente los explantes de la corteza somatosensorial primaria (sensoriomotora), y viceversa.
Cuando los investigadores eliminaron SEMA7A de los explantes sensoriomotores, los axones de asociación ya no los evitaron , crecieron hacia el tejido sensoriomotor. Por el contrario, cuando eliminaron PLXNC1 de las neuronas de asociación, esos axones inervaron libremente el tejido sensoriomotor de tipo silvestre. Esta interacción repulsiva se conserva evolutivamente: el patrón de expresión SEMA7A/PLXNC1 se mantiene en humanos, macacos, ratones, zarigüeyas y pollos.
Ácido retinoico y el programa de asociación
Los investigadores también identificaron la señalización del ácido retinoico (AR) como un regulador del programa de asociación. Los marcadores de señalización del AR se alinean con la aparición de los programas pericentrales en el cerebro en desarrollo. El tratamiento de organoides cerebrales humanos con AR aumentó la expresión de PLXNC1, mientras que un inhibidor del receptor de AR la disminuyó. En ratones con doble knockout que carecían de los receptores de AR RARB y RXRG, la expresión de PLXNC1 se redujo en la corteza prefrontal medial y la corteza cingulada anterior.
Este vínculo es importante porque el AR es un morfógeno conocido , una molécula de señalización que modela los tejidos durante el desarrollo , y su papel en la arealización cortical se había sospechado pero no estaba bien definido. El estudio posiciona al AR como un motor específico de la identidad de la corteza de asociación.
Del desarrollo al autismo
Uno de los hallazgos más sorprendentes del estudio es que los genes de riesgo de autismo están enriquecidos tanto en los módulos génicos sensoriomotores como en los de asociación. Esto sugiere que la competencia de desarrollo del modelo MIND puede tener relevancia para los trastornos del neurodesarrollo. La alteración del equilibrio entre los programas sensoriomotor y de asociación , ya sea por mutación genética, insulto ambiental o alteración de la entrada talamocortical , podría cambiar el panorama cortical de maneras que contribuyan a las diferencias en el procesamiento cognitivo y sensorial observadas en las condiciones del espectro autista.
«Las áreas primarias emergen como islas focales dentro de un océano más amplio de redes de asociación distribuidas», escriben los autores. El modelo MIND replantea el desarrollo cortical no como un plano a seguir, sino como una competencia dinámica entre dos programas fundamentales , uno que construye la maquinaria para interactuar con el mundo, y otro que construye la maquinaria para pensar sobre él.
Divulgación: Basado en un artículo revisado por pares en Nature, publicado el 1 de julio de 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-10699-x. Acceso abierto bajo CC BY-NC-ND 4.0.
Traducido por Alessandra