Dos ensayos aleatorizados publicados en las últimas seis semanas han evaluado si los fármacos tomados durante la infección aguda por SARS-CoV-2 pueden prevenir el covid prolongado. Uno de los ensayos cumplió su propio estándar estadístico. El otro no. En conjunto ofrecen la primera evidencia aleatorizada de que la intervención farmacológica temprana puede reducir el riesgo de enfermedad persistente tras la infección; el patrón de los resultados revela hasta qué punto la forma de medir el covid prolongado condiciona lo que los investigadores pueden afirmar sobre él.
El primer ensayo, publicado el 16 de julio en The Lancet Infectious Diseases, evaluó el antiviral nirmatrelvir-ritonavir, comercializado como Paxlovid, en 144 adultos no hospitalizados de 18 a 65 años con covid-19 agudo y síntomas de cinco días o menos. Realizado en tres centros de Noruega, el ensayo PANORAMIC Norway fue dirigido por Oddvar Oppegaard y Nina Langeland, de la Universidad de Bergen. Los participantes recibieron 300 miligramos de nirmatrelvir con 100 miligramos de ritonavir o placebo dos veces al día durante cinco días.
Entre los 66 participantes asignados a nirmatrelvir-ritonavir, 17 (26 por ciento) notificaron fatiga persistente, dificultad para respirar o síntomas cognitivos a los tres meses. Entre los 77 asignados a placebo, lo hicieron 33 (43 por ciento). Tras imputar los datos del único resultado faltante en el grupo de placebo, el riesgo relativo fue de 0,60, con un intervalo de confianza del 95 por ciento de 0,37 a 0,98 y un valor de p de 0,039.
El ensayo se diseñó originalmente para reclutar a 2.000 participantes. El comité directivo lo detuvo de forma anticipada cuando el reclutamiento resultó imposible de mantener, consecuencia del descenso de las tasas de pruebas de covid-19 y de la percepción generalizada de que la fase aguda de la pandemia ya había pasado. Con 144 participantes, el intervalo de confianza es amplio y el valor de p se sitúa justo por debajo del umbral convencional de 0,05.
Cinco participantes del grupo de nirmatrelvir-ritonavir interrumpieron el tratamiento por eventos adversos. El efecto secundario más común fue la disgeusia o ageusia, notificado por 57 de los 66 participantes (86 por ciento) del grupo activo, frente a 14 de 78 (18 por ciento) del grupo de placebo. Se produjeron náuseas o vómitos en 19 (29 por ciento) de quienes tomaron el fármaco, frente a ocho (10 por ciento) de quienes tomaron placebo. No se notificaron eventos adversos graves.
El segundo ensayo, publicado el 4 de junio en Clinical Infectious Diseases, evaluó la metformina, un fármaco genérico para la diabetes aprobado por primera vez en la década de 1950, en 2.983 adultos de 30 años o más de 90 centros de todo Estados Unidos. Realizado dentro de la plataforma ACTIV-6 y dirigido por Carolyn Bramante, de la Universidad de Minnesota, el ensayo cuádruple ciego asignó aleatoriamente a los participantes a 14 días de metformina de liberación inmediata o placebo, con una pauta de dosis decreciente que comenzaba con 500 miligramos una vez al día y aumentaba hasta 1.000 miligramos dos veces al día.
La población era mayoritariamente inmune. El 83 por ciento de los participantes tenía vacunación previa o infección previa, y el ensayo reclutó durante un periodo de baja gravedad de la enfermedad. La mediana de edad era de 47 años y el 63 por ciento eran mujeres. Solo el 2 por ciento tenía diabetes. La tasa de eventos de covid prolongado fue baja: 79 participantes (2,6 por ciento) notificaron síntomas atribuidos a la covid-19 en el día 180, sin muertes en ninguno de los grupos.
El criterio de valoración principal midió si los participantes notificaban algún síntoma de covid-19 en el día 180. En el grupo de metformina, 33 de 1.439 (2,3 por ciento) notificaron síntomas, frente a 46 de 1.544 (3,0 por ciento) en el grupo de placebo. La diferencia de riesgo ajustada por covariables fue 0,8 puntos porcentuales menor con metformina, con un intervalo creíble del 95 por ciento de -2,2 a 0,6. La probabilidad posterior de eficacia fue de 0,83. El umbral preespecificado para declarar la eficacia era de 0,975. No se alcanzó el criterio de valoración principal.
El criterio de valoración secundario contó una historia distinta. En el día 180, 8 participantes (0,56 por ciento) del grupo de metformina notificaron haber recibido un diagnóstico de covid prolongado por parte de un médico, frente a 18 (1,17 por ciento) en el grupo de placebo. La razón de riesgo fue de 0,495, con un intervalo creíble del 95 por ciento de 0,155 a 0,995, y la probabilidad posterior de eficacia fue de 0,96. Esta reducción del 50 por ciento en el covid prolongado diagnosticado por un médico replicó el hallazgo del ensayo anterior COVID-OUT, también dirigido por Bramante, que notificó una reducción del 41 por ciento con el mismo régimen de metformina.
La divergencia entre los criterios de valoración principal y secundario en ACTIV-6 refleja una ambigüedad fundamental en la definición del covid prolongado. El criterio principal midió los síntomas notificados por el paciente, un criterio amplio y subjetivo que capta cualquier molestia persistente que el participante atribuya a su infección. El criterio secundario midió si un profesional médico había diagnosticado covid prolongado, un criterio más estrecho y clínicamente más significativo que exige que el participante busque atención y que el profesional haga la atribución. En una población mayoritariamente inmune y de bajo riesgo, con tasas de síntomas bajas, la medida basada en lo notificado por el paciente careció de potencia estadística para distinguir el tratamiento del placebo, aunque la medida basada en el diagnóstico médico mostró una señal clara.
En conjunto, los dos ensayos sugieren que la intervención temprana puede reducir el riesgo de covid prolongado, aunque mediante mecanismos distintos y con distintos niveles de evidencia. El ensayo noruego muestra que suprimir la replicación viral durante la fase aguda con un antiviral directo puede reducir el riesgo de síntomas persistentes en un 40 por ciento, aunque en una muestra pequeña con una tasa de placebo sorprendentemente alta. El ensayo ACTIV-6 muestra que la metformina, que actúa mediante mecanismos antiinflamatorios y dirigidos al huésped más que por actividad antiviral directa, reduce a la mitad el riesgo de un diagnóstico formal de covid prolongado en una amplia población ambulatoria, aunque el efecto no alcanzó el criterio de valoración principal.
Ambos ensayos apuntan en la misma dirección. Ninguno es definitivo por sí solo. El ensayo noruego es demasiado pequeño para generalizar a partir de él. En el ensayo ACTIV-6, la señal principal se ahogó en una población con una tasa de eventos baja. Lo que ofrecen en conjunto es un punto de partida: evidencia de que la biología del covid prolongado no queda fijada tras la fase aguda y de que los fármacos elegidos con criterios distintos (antiviral directo y dirigido al huésped) pueden alterar su curso.
Traducido por Alessandra
Referencias
Oppegaard, O., Blomberg, B., Cox, R. J., et al. Nirmatrelvir for acute COVID-19 to prevent long COVID (PANORAMIC Norway): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet Infectious Diseases (2026). DOI: 10.1016/S1473-3099(26)00244-6
Bramante, C. T., Stewart, T. G., Boulware, D. R., et al. Metformin on the presence of COVID-19 symptoms 6 months after infection: the ACTIV-6 randomized clinical trial. Clinical Infectious Diseases (2026). DOI: 10.1093/cid/ciag335