Traducido por Alessandra
Un fármaco desarrollado originalmente para lesiones medulares ha demostrado un sorprendente segundo acto: repara el daño en el ADN y reduce la inflamación en un modelo murino de la enfermedad de Alzheimer — y ya se sabe que es seguro en humanos.
KCL-286 (también conocido como C286) es una pequeña molécula de primera clase, biodisponible por vía oral, que activa selectivamente el receptor beta del ácido retinoico (RAR-beta), un factor de transcripción de receptores nucleares en la vía de señalización de la vitamina A. En un estudio publicado en FEBS Open Bio, investigadores del Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience del King’s College London demostraron que el fármaco reduce las roturas de doble cadena del ADN — esencialmente, el corte completo de la molécula de ADN — en los cerebros de ratones envejecidos con patología similar al Alzheimer.
Daño en el ADN y Alzheimer
La evidencia acumulada durante la última década ha relacionado las roturas de doble cadena del ADN con el deterioro cognitivo de la enfermedad de Alzheimer. Las neuronas, que no se dividen, son particularmente vulnerables: las roturas no reparadas alteran la expresión génica, desencadenan inflamación y pueden empujar a las células hacia la senescencia o la muerte. En el modelo murino Tg2576, que porta una mutación humana que causa la acumulación de placas amiloides, los investigadores encontraron niveles significativamente elevados de gamma-H2AX — un marcador estándar de roturas de doble cadena del ADN — en el hipocampo y la corteza frontal.
El tratamiento con KCL-286 durante tres meses, comenzando a los 15 meses de edad cuando la patología ya estaba establecida, redujo significativamente estas roturas. El fármaco también reguló al alza BRCA1, una proteína clave en la vía de reparación por recombinación homóloga, y normalizó la morfología de la microglía y los astrocitos, las células inmunitarias del cerebro, acercándolos a la apariencia de ratones sanos y libres de enfermedad.
“Este es un enfoque fundamentalmente diferente de la mayoría del desarrollo de fármacos para el Alzheimer”, dijo Jonathan Corcoran, autor principal y profesor de neurociencia en el King’s College London. “En lugar de atacar la amiloide o la tau, estamos abordando lo que podría ser un impulsor upstream de la neurodegeneración: el fallo de la propia maquinaria de reparación del ADN del cerebro.”
Ya seguro para humanos
Lo que hace inusual a KCL-286 son sus datos de seguridad existentes. Un ensayo de Fase 1 doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo publicado en el British Journal of Clinical Pharmacology en 2023 probó el fármaco en 109 voluntarios varones sanos. La dosis máxima tolerada fue de 100 mg al día, sin eventos adversos graves. Los efectos secundarios — piel seca, erupción cutánea, exfoliación cutánea, elevación de enzimas hepáticas y trastornos oculares — fueron consistentes con los efectos de clase conocidos de los fármacos retinoides y fueron manejables.
Los investigadores ahora buscan pasar directamente a ensayos clínicos de Alzheimer, potencialmente evitando parte del trabajo de fase temprana porque los datos de seguridad de Fase 1 ya existen. Se ha planificado un ensayo de Fase 2a para lesión medular, pero aún no ha comenzado el reclutamiento.
Limitaciones
Se aplican varias limitaciones importantes. El estudio de Alzheimer utilizó solo tres ratones por grupo — una muestra muy pequeña. Los resultados se basan en biomarcadores (daño en el ADN, inflamación) sin pruebas cognitivas o conductuales que muestren mejoría funcional. El ensayo de Fase 1 probó hombres sanos para una indicación diferente; los pacientes con Alzheimer suelen ser mayores, tienen comorbilidades y toman múltiples medicamentos, lo que podría cambiar el perfil de seguridad del fármaco. Finalmente, aunque la regulación al alza de BRCA1 es el mecanismo previsto, se necesita un monitoreo de seguridad a largo plazo dado el papel de BRCA1 como supresor de tumores.
Fuentes
- Hill N, AlMuallim HYO, Maddock E, et al. “Treatment with KCL-286, a first-in-class retinoic acid receptor-beta agonist, ameliorates neuronal DNA damage and inflammation in a mouse model of Alzheimer’s disease.” FEBS Open Bio, 2026. DOI: 10.1002/2211-5463.70284
- Goncalves MB, Mant T, Taubel J, et al. “Phase 1 safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamic results of KCL-286.” British Journal of Clinical Pharmacology 89(12):3573-3583, 2023. DOI: 10.1111/bcp.15854
- King’s College London press release via ScienceDaily