Las metástasis cerebrales se encuentran entre las complicaciones más devastadoras en oncología. Cuando el cáncer se propaga al cerebro, el pronóstico es sombrío: aproximadamente el 90% de los pacientes fallecen en un plazo de 12 meses. Los tratamientos actuales, cirugía, radiación y radiocirugía estereotáctica, son paliativos, no curativos. No hay ningún fármaco aprobado para prevenir la formación de metástasis cerebrales en primer lugar.
Un nuevo estudio publicado en PNAS por Agata Kieliszek, Sheila Singh y colegas de la Universidad McMaster y el King’s College London identifica una vulnerabilidad metabólica que podría cambiar eso. El objetivo es IMPDH2, una enzima en la vía de síntesis de nucleótidos de guanina de la que dependen las células iniciadoras de metástasis cerebrales (BMICs) para sobrevivir. El equipo desarrolló inhibidores selectivos de IMPDH2 que detienen la formación de metástasis cerebrales en modelos preclínicos sin afectar al sistema inmunitario, y específicamente a los linfocitos T y B.
Ese último punto es clave. Intentos previos de atacar esta vía usaron fármacos no selectivos que paralizaban el sistema inmunitario, haciéndolos inadecuados para pacientes con cáncer cuyas defensas ya están comprometidas.
Una dependencia metabólica mapeada
IMPDH2 es una de las dos isoenzimas de la inosina monofosfato deshidrogenasa, la enzima limitante en la biosíntesis de novo de GTP, la vía que las células usan para construir nucleótidos de guanina desde cero. Mientras que muchas células normales pueden recurrir a vías de recuperación para obtener nucleótidos de guanina, las células iniciadoras de metástasis cerebrales no pueden. Son adictas a la síntesis de novo.
Kieliszek y sus colegas descubrieron que IMPDH2 está específicamente sobreexpresada en las BMICs y esencialmente ausente en el tejido cerebral normal. La eliminación genética de IMPDH2 mediante CRISPR detuvo la proliferación de BMICs en cultivo y previno la formación de metástasis cerebrales en modelos murinos de xenoinjerto. La enzima no solo está correlacionada con la metástasis cerebral, es causalmente necesaria.
Esto se basa en el trabajo previo del equipo publicado en Cell Reports Medicine en 2024, que identificó por primera vez la síntesis de novo de GTP como una vulnerabilidad farmacológica en las metástasis cerebrales. El nuevo estudio avanza ese hallazgo hacia una estrategia farmacológica selectiva.
Por qué la selectividad importa
La generación anterior de inhibidores de IMPDH, particularmente el ácido micofenólico (MPA), el metabolito activo del inmunosupresor micofenolato mofetilo (CellCept), inhiben tanto IMPDH1 como IMPDH2. El MPA es en realidad de 4 a 5 veces más potente contra IMPDH2 que contra IMPDH1, pero a dosis terapéuticas aún bloquea potentemente IMPDH1. Eso es un problema porque IMPDH1 es la isoenzima constitutivamente expresada en los linfocitos humanos normales. Los linfocitos T y B, que dependen casi por completo de la síntesis de novo de purinas para proliferar, son paralizados por la inhibición pan-IMPDH.
Esta es precisamente la razón por la que el MPA está aprobado por la FDA como inmunosupresor para el rechazo de trasplantes de órganos, y por la que los intentos previos de reutilizarlo como fármaco anticanceroso fracasaron en fase II. La toxicidad limitante de la dosis fue la inmunosupresión.
Kieliszek y sus colegas diseñaron nuevos compuestos que inhiben selectivamente IMPDH2 mientras preservan IMPDH1. En ensayos de función inmunitaria, sus inhibidores selectivos de IMPDH2 mantuvieron potentes efectos antiproliferativos sobre las BMICs pero dejaron intacta la proliferación de linfocitos, un contraste directo con el MPA, que suprimió la función de las células inmunitarias a dosis anticancerosas comparables.
La base estructural de esta selectividad se basa en trabajos anteriores de Liao et al. (PNAS, 2017), que identificaron Cys140 como un sitio de unión farmacológica único de IMPDH2, un bolsillo que no está presente en IMPDH1. Los nuevos compuestos parecen explotar esta diferencia, aunque las estructuras químicas exactas permanecen sin revelarse debido a consideraciones de propiedad intelectual. Los compuestos se están desarrollando a través de Block Biosciences, una spin-off de la Universidad McMaster de la cual los autores son cofundadores.
Terapia de intercepción
El grupo de Singh concibe estos inhibidores selectivos de IMPDH2 como terapia de intercepción, administrada a pacientes de alto riesgo antes de que se desarrollen metástasis cerebrales, coadministrada con el tratamiento estándar para el tumor primario. Por ejemplo, un paciente con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación EGFR recibiría el inhibidor de IMPDH2 junto con osimertinib (el tratamiento estándar actual), bloqueando el establecimiento de micrometástasis en el cerebro antes de que se vuelvan clínicamente detectables.
“Al identificar a los pacientes con alto riesgo de desarrollar este tipo de cáncer cerebral y tratar de interceptar las células metastásicas antes de que puedan siquiera formar un tumor cerebral”, dijo Singh a Medical Xpress, “podemos transformar esta enfermedad fatal en una que sea completamente prevenible.”
El equipo demostró sinergia entre sus compuestos selectivos de IMPDH2 y osimertinib in vitro, sugiriendo que el enfoque combinado es factible.
La magnitud del problema
Aproximadamente 200.000 pacientes son diagnosticados con metástasis cerebrales cada año en los Estados Unidos, más de ocho veces la incidencia anual de tumores cerebrales primarios (aproximadamente 25.000). Los tumores primarios más comunes que metastatizan al cerebro son el cáncer de pulmón (40 a 50% de los casos), el cáncer de mama (15 a 25%) y el melanoma (5 a 20%). La supervivencia mediana después del diagnóstico oscila entre 2 y 16 meses dependiendo del tipo de tumor primario, el subtipo molecular y las terapias dirigidas disponibles.
La cifra de mortalidad del 90% al año citada en el estudio de PNAS es consistente con los datos del registro SEER que muestran una supervivencia relativa a cinco años de aproximadamente el 6,1% para todas las metástasis cerebrales combinadas. Si bien los avances recientes en terapias dirigidas e inmunoterapia han mejorado los resultados para algunos subconjuntos molecularmente definidos, el pronóstico general sigue siendo sombrío, particularmente porque las metástasis cerebrales típicamente se detectan solo después de que ya se han formado, momento en el cual la barrera hematoencefálica y las limitaciones neurológicas restringen las opciones de tratamiento.
Las limitaciones
El estudio actual demuestra eficacia en modelos murinos de xenoinjerto, células tumorales humanas implantadas en ratones inmunocomprometidos. Si bien estos modelos son estándar en la investigación de metástasis cerebrales, no recapitulan completamente el microambiente tumoral, el paisaje inmunitario del cerebro, ni la interacción entre las BMICs y la barrera hematoencefálica en un huésped inmunocompetente. Los datos de sinergia con osimertinib se basan en cultivo celular; no se han reportado estudios de combinación in vivo.
Las estructuras químicas de los inhibidores selectivos no han sido reveladas, y no hay datos farmacocinéticos o de toxicidad disponibles en animales grandes o humanos. La transición de un candidato preclínico prometedor a un fármaco en etapa clínica típicamente toma de 5 a 8 años y solo tiene éxito aproximadamente el 10% de las veces para indicaciones oncológicas.
Y aunque la estrategia de “intercepción”, tratar a los pacientes antes de que se formen las metástasis, es conceptualmente atractiva, requiere identificar pacientes de alto riesgo de manera suficientemente confiable para justificar la administración de un medicamento sistémico durante meses o años para prevenir un evento que puede ocurrir solo en una fracción de los casos.
Próximos pasos
El equipo está avanzando los compuestos hacia estudios pre-IND, el trabajo preclínico necesario para presentar una solicitud de Nuevo Fármaco en Investigación ante la FDA. El trabajo paralelo se centra en identificar biomarcadores que puedan estratificar a los pacientes según el riesgo de metástasis cerebral, permitiendo el enfoque de intercepción. El concepto de prevenir las metástasis cerebrales en lugar de tratarlas después de que se forman está ganando terreno en la comunidad neuro-oncológica, y la inhibición selectiva de IMPDH2 se encuentra entre las primeras estrategias metabólicas dirigidas que podrían convertirlo en una realidad clínica.
Fuente:
Kieliszek AM, Apel E, Zheng S, et al. “Selectively targeting inosine monophosphate dehydrogenase-2 impairs brain metastatic potential while preserving immune cell function.” Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol. 123, No. 25, e2603440123 (2026). DOI: 10.1073/pnas.2603440123
Traducido por Alessandra