La mayoría de los tratamientos experimentales para la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), la forma grave de la enfermedad del hígado graso que afecta aproximadamente al 7% de la población mundial, se dirigen directamente al hígado, intentando reducir la acumulación de grasa, la inflamación o la fibrosis. Un nuevo estudio de la Universidad de Míchigan y colaboradores en China adopta un enfoque fundamentalmente diferente: reparar el intestino, y el hígado se cura solo.
El estudio, publicado en el Journal of Clinical Investigation, describe el DT-109, un tripéptido basado en glicina (Gly-Gly-Leu) que se dirige a la bacteria productora de amoníaco Clostridium perfringens en el íleon. Al reducir la producción de amoníaco de esta bacteria, el fármaco restaura la integridad de la barrera intestinal y bloquea la cascada inmunitaria que impulsa la inflamación hepática.
El eje intestino-hígado en la MASH
Los investigadores identificaron una cadena de causalidad específica que vincula el microbioma intestinal con el daño hepático en la MASH. La bacteria Clostridium perfringens se sobredesarrolla en el íleon tanto de pacientes humanos con MASH como de modelos animales. Utiliza un gen llamado NirA (nitrito reductasa A) para producir altos niveles de amoníaco. Ese amoníaco erosiona el revestimiento epitelial intestinal, reduciendo las mucinas protectoras y las proteínas de uniones estrechas, permitiendo que los productos bacterianos se filtren al torrente sanguíneo.
Una vez en circulación, el amoníaco llega al hígado, donde desencadena el factor de transcripción FosB en las células T CD8-positivas. Esto regula al alza la CCL5, una quimiocina que impulsa un fenotipo de células T citotóxicas caracterizado por un aumento en la producción de perforina y granzima B, inflamando y dañando directamente el tejido hepático.
La cadena causal se confirmó mediante múltiples líneas de evidencia: los mutantes de C. perfringens con NirA knockout produjeron menos amoníaco y menos daño hepático. La terapia con fagos dirigida a C. perfringens también redujo el amoníaco y la gravedad de la MASH. La infusión directa de amoníaco causó daño en la barrera intestinal e inflamación hepática. Y la depleción de células T CD8 o la inhibición de CCL5 con el fármaco maraviroc abolió el daño hepático inducido por amoníaco.
Resultados del DT-109
El DT-109, administrado por vía oral, redujo la abundancia de C. perfringens aproximadamente diez veces en ratones y suprimió la producción de amoníaco mediada por NirA bacteriana. Esto restauró la integridad de la barrera intestinal y atenuó la inflamación hepática impulsada por células T CD8.
En monos cynomolgus con MASH inducida por la dieta, los resultados fueron similares: reducción de C. perfringens, restauración de la integridad de la mucosa ileal, niveles más bajos de endotoxina plasmática, reducción de la infiltración de células T CD8 hepáticas y restauración de la histología hepática normal.
La farmacocinética del fármaco es notable: el DT-109 fue detectable en el intestino hasta 24 horas después de la administración oral pero no se detectó en plasma, lo que significa que actúa localmente en el intestino sin exposición sistémica.
Datos humanos
El estudio incluyó dos cohortes humanas, una con 44 controles sanos y 67 pacientes con MASH (midiendo el CCL5 sérico elevado en MASH) y otra con 6 controles sanos y 6 pacientes con MASH (confirmando células CD8/CCL5/perforina-positivas en biopsias hepáticas). Estas fueron cohortes de validación observacional; el DT-109 aún no se ha administrado a humanos.
Próximos pasos
El fármaco está siendo desarrollado por Diapin Therapeutics, una spin-off de la Universidad de Míchigan que posee una licencia exclusiva de las patentes. Los investigadores indican que se necesitan pruebas adicionales antes de llevar el DT-109 a ensayos clínicos.
El estudio representa un cambio conceptual en cómo podría tratarse la MASH: en lugar de medicar las vías metabólicas del hígado, el enfoque se dirige a la producción de amoníaco del microbioma intestinal como el desencadenante inicial de la inflamación.
Traducido por Alessandra
Fuentes
[1] Qu, P., Ding, S., Zhang, Y., et al. «Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis exacerbated by Clostridium perfringens-derived ammonia is attenuated by tripeptide DT-109.» Journal of Clinical Investigation, Vol. 136(13), e200522 (2026). DOI: 10.1172/JCI200522
[2] ScienceDaily. «Experimental DT-109 reverses fatty liver by repairing the gut.» (2026). https://www.sciencedaily.com/releases/2026/07/260711010116.htm