La relación entre la dieta, el microbioma intestinal y la inmunoterapia contra el cáncer ha sido un área de investigación activa durante años, pero un nuevo estudio de Nature de la Universidad McGill y la Universidad de Montreal proporciona el panorama causal más detallado hasta la fecha, y ofrece un hallazgo sorprendente: lo que comes puede anular por completo el microbioma de un trasplante fecal de donante.
El estudio, liderado por Lysanne Desharnais, Daniela F. Quail, Logan A. Walsh y Bertrand Routy, evaluó 12 modelos diferentes de dieta en ratones, que van desde bajas en grasas y mediterránea hasta altas en grasas, occidental, estadounidense, cetogénica, vegana y modificada en fibra, y analizó cómo cada una afectaba las respuestas a los inhibidores de puntos de control inmunitarios (ICI) dirigidos a PD-1.
La dieta, no la obesidad
El primer hallazgo clave es que es la composición de la dieta, no la obesidad, lo que impulsa la eficacia de los ICI. Cuatro de las seis dietas obesogénicas (alta en grasas, estadounidense, estadounidense con aspartamo e inulina) fueron sensibles a los ICI. Pero no hubo correlación entre la respuesta a los ICI y el peso corporal, la masa grasa, la tolerancia a la glucosa o la puntuación metabólica. Los ratones con una dieta de fibra de psyllium permanecieron resistentes a los ICI incluso cuando eran obesos.
El microbio y el metabolito
En todas las dietas sensibles, una especie bacteriana distinguió consistentemente a los respondedores de los no respondedores: Lactobacillus johnsonii. La bacteria produce un metabolito fenilpropionato derivado de tirosina llamado desaminotirosina (DAT).
En ratones libres de gérmenes colonizados solo con L. johnsonii y alimentados con una dieta alta en grasas, la terapia anti-PD-1 produjo una regresión tumoral completa. L. johnsonii más una dieta de psyllium (no respondedora) produjo solo respuestas parciales. Una bacteria de control más una dieta alta en grasas también produjo solo respuestas parciales. La sinergia requiere tanto el organismo específico como la dieta obesogénica.
La suplementación con DAT sola, añadida al agua de bebida, fue suficiente para sensibilizar a los ratones con una dieta no respondedora al anti-PD-1. El metabolito mejora la función de las células T CD8-positivas mediante la señalización de interferón tipo I, expandiendo las células T funcionales productoras de citocinas en el microambiente tumoral.
La dieta anula el FMT
El hallazgo más sorprendente involucra los trasplantes de microbioma fecal (FMT). Cuando los ratones con una dieta de psyllium (no respondedora) recibieron FMT de un ratón donante alimentado con una dieta alta en grasas, la dieta anuló el microbioma del donante: los receptores permanecieron sensibles a los ICI, y su microbioma intestinal convergió hacia el patrón de la dieta alta en grasas, no hacia el patrón del donante.
Aún más dramático: el FMT de un paciente humano que era refractario a los ICI, cuyo microbioma normalmente conferiría resistencia, fue rescatado alimentando a los ratones receptores con una dieta alta en grasas. La población de L. johnsonii se expandió y se restauró la sensibilidad a los ICI.
El estudio también analizó la metabolómica plasmática de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas y encontró que los metabolitos de aminoácidos aromáticos, el ácido indolacético y el sulfato de 3-HPP, estaban elevados en los respondedores a los ICI, lo que es consistente con que el eje dieta-microbioma opera en humanos.
Implicaciones
Los resultados sugieren que las intervenciones dietéticas podrían usarse para optimizar las respuestas a los ICI en pacientes sin necesidad de FMT, o para anular un microbioma no respondedor. El hallazgo de que los cambios microbianos ocurren dentro de las 48 horas posteriores a un cambio de dieta significa que las modificaciones dietéticas a corto plazo alrededor del momento del tratamiento podrían ser clínicamente prácticas.
Los autores señalan que el mecanismo, L. johnsonii produciendo DAT, que activa las células T CD8-positivas a través del interferón tipo I, proporciona un blanco molecular definido que eventualmente podría desarrollarse como un adyuvante terapéutico en lugar de requerir terapia bacteriana viva.
Sources
[1] Desharnais, L., Swaby, A., Messaoudene, M., et al. “Diet–microbiome synergy underlies obesity-associated immunotherapy efficacy.” Nature (2026). DOI: 10.1038/s41586-026-10750-x
Traducido por Alessandra