La course au GLP-1 oral a un nouveau leader. L’orforglipron d’Eli Lilly — un agoniste du récepteur GLP-1 non peptidique, à petite molécule, administré une fois par jour — a surpassé le sémaglutide oral dans un essai de phase III en tête-à-tête, obtenant des réductions significativement plus importantes de la glycémie et du poids corporel.
L’essai ACHIEVE-3 (NCT06045221), publié dans The Lancet et présenté lors d’une grande conférence sur le diabète, a randomisé 1 698 adultes atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par la metformine dans six pays. Les participants ont reçu l’une des deux doses d’orforglipron (12 mg ou 36 mg) ou l’une des deux doses de sémaglutide oral (7 mg ou 14 mg) pendant 52 semaines.
Les résultats étaient sans équivoque. Aux doses les plus élevées, le groupe orforglipron 36 mg a obtenu une réduction de 2,2 % de l’HbA1c (contre 1,4 % pour le sémaglutide 14 mg) et une réduction de 9,2 % du poids corporel (contre 5,3 % pour le sémaglutide) — soit une perte de poids relative supérieure de 73,6 %.
Pourquoi l’orforglipron est différent
L’orforglipron représente une rupture fondamentale avec les médicaments GLP-1 existants. Le sémaglutide (Ozempic, Wegovy) et la tirzepatide (Mounjaro, Zepbound) sont à base de peptides — de grosses molécules qui nécessitent une synthèse complexe, une réfrigération et une administration orale minutieuse à jeun. L’orforglipron est un composé chimique de synthèse suffisamment petit pour être absorbé directement à travers la paroi intestinale, permettant une administration orale unique quotidienne sans restriction alimentaire ni hydrique et sans réfrigération.
Cette différence s’est reflétée dans les données. À 52 semaines, 85,4 % des patients sous orforglipron 36 mg ont atteint un HbA1c inférieur à 7,0 %, contre 66,1 % sous sémaglutide 14 mg. Pour l’objectif plus strict d’un HbA1c inférieur ou égal à 6,5 % — des niveaux de glucose essentiellement normaux — l’avantage s’est encore creusé : 76,8 % contre 50,9 %.
Le compromis sur la tolérabilité
L’efficacité accrue s’est accompagnée d’une charge d’effets secondaires plus élevée. Les événements indésirables gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée, constipation) sont survenus chez environ 59 % des patients sous orforglipron contre 37 à 45 % sous sémaglutide. L’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables était de 8,7 à 9,7 % pour l’orforglipron, environ le double des 4,5 à 4,9 % pour le sémaglutide.
Les taux gastro-intestinaux plus élevés sont attribués au profil pharmacocinétique du médicament — l’orforglipron produit des pics de concentration quotidiens plus prononcés que le sémaglutide à action plus longue. Une augmentation de la fréquence cardiaque a également été notée, bien que sans augmentation des événements de tachycardie. Aucun signal de sécurité hépatique n’a été détecté.
Ce que signifient les chiffres
La comparaison absolue mérite d’être énoncée clairement. Les patients sous orforglipron 36 mg ont perdu en moyenne 8,9 kg (19,6 lb), soit 9,2 % de leur poids initial. Les patients sous sémaglutide 14 mg ont perdu 5,0 kg (11,0 lb), soit 5,3 %. La différence de 3,9 kg (8,6 lb) représente un avantage cliniquement significatif — en particulier pour les patients atteints de diabète de type 2, où chaque kilogramme de perte de poids améliore le contrôle glycémique, le risque cardiovasculaire et la qualité de vie.
Pour le contrôle glycémique, l’avantage de 0,8 point de pourcentage dans la réduction de l’HbA1c (2,2 % contre 1,4 %) est suffisamment important pour faire passer de nombreux patients sous le seuil diagnostique du diabète.
Le contexte plus large
L’orforglipron a été découvert à l’origine par Chugai Pharmaceutical et concédé sous licence à Eli Lilly en 2018. L’essai ACHIEVE-3 est la première comparaison directe de phase III entre deux agonistes oraux du GLP-1. Des essais distincts dans le cadre du programme ATTAIN évaluent l’orforglipron chez des patients obèses sans diabète.
La simplicité de fabrication du médicament — une petite molécule produite par synthèse chimique standard plutôt que par production complexe de peptides — a des implications pour l’approvisionnement et le coût avec lesquelles les médicaments GLP-1 à base de peptides ont eu du mal. S’il est approuvé, l’orforglipron pourrait atténuer les pénuries chroniques qui ont frappé le marché des GLP-1 depuis 2023.
La soumission à la FDA pour l’obésité est attendue au deuxième trimestre 2026 ; la soumission pour le diabète de type 2 est prévue pour plus tard dans l’année.
Traduit par Lydie
Sources
1. ScienceDaily, “New weight loss pill beats oral Ozempic in major trial” (8 July 2026). https://www.sciencedaily.com/releases/2026/07/260707054111.htm
2. Rosenstock, J. et al., “Efficacy and safety of once-daily oral orforglipron compared with oral semaglutide in adults with type 2 diabetes (ACHIEVE-3)”, The Lancet 407, 1147-1160 (2026). DOI: 10.1016/S0140-6736(26)00202-3
3. Eli Lilly, “ACHIEVE-3 Phase 3 Results” (press release, 2026).