Durante décadas, el mecanismo por el cual la enfermedad de Alzheimer mata las neuronas ha estado frustrantemente incompleto. Las vías de muerte celular conocidas, apoptosis, necroptosis, ferroptosis, pueden explicar parte de la pérdida neuronal, pero no toda. Una fracción significativa de las células cerebrales simplemente parece desaparecer, sin dejar una clara firma molecular de cómo murieron.
Investigadores del King’s College London han identificado ahora un mecanismo de muerte celular previamente desconocido que denominan “carioptosis”, que estiman representa aproximadamente del 18 al 20 por ciento de la degeneración neuronal en la enfermedad de Alzheimer más allá de lo observado en el envejecimiento normal. El hallazgo, publicado en Nature Communications, cierra una brecha que ha desconcertado a los neuropatólogos durante años e identifica una vía potencialmente farmacológica para ralentizar la neurodegeneración.
Contracción nuclear
La carioptosis, del griego karyon (núcleo) y ptosis (caída), describe una forma de muerte celular caracterizada por la contracción progresiva y desintegración del núcleo celular. El equipo, liderado por el autor principal Manolis Fanto en el UK Dementia Research Institute del King’s College London, analizó aproximadamente 3,000 células cerebrales de 28 pacientes, incluyendo casos de enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal (DFT) y controles sanos de edad avanzada.
En pacientes con Alzheimer y DFT, aproximadamente el 35 por ciento de las células de la corteza frontal mostraban signos de carioptosis. En los controles sanos de edad avanzada, la cifra era de aproximadamente el 15 por ciento, lo que sugiere que esta vía está activa a niveles bajos en el envejecimiento normal pero se amplifica dramáticamente en la enfermedad neurodegenerativa.
Las células moribundas mostraban núcleos encogidos, proteínas estructurales filtrándose al citoplasma y la liberación de material nuclear en grandes vesículas extracelulares. De manera crítica, no mostraban activación de caspasa-3 (marcador de apoptosis), escisión de PARP-1 (marcador de necroptosis) ni ruptura de la membrana plasmática (marcador de necrosis). Este era un programa de muerte celular distinto.
El mecanismo molecular
El equipo rastreó la vía hasta la quinasa p38 MAP, una enzima sensible al estrés que ya se sabe que es activada por el estrés proteotóxico. En el Alzheimer y la DFT, la acumulación de agregados de proteínas tóxicas (como amiloide-beta y tau) activa p38 MAPK. La quinasa activada luego fosforila directamente una proteína estructural nuclear llamada LaminB1 en un sitio específico, la serina 391.
LaminB1 es un componente de la lámina nuclear, la red de proteínas que le da al núcleo su forma e integridad estructural. La fosforilación en Ser391 desestabiliza esta lámina, causando que el núcleo se encoja y eventualmente se desintegre. La célula muere no por activar una cascada de suicidio programado, sino por perder la integridad física de su centro de control.
“Pudimos bloquear este proceso”, dijo la primera autora Rebecca Casterton, también en el King’s Dementia Research Institute. En neuronas de rata y modelos de Drosophila, el tratamiento con el inhibidor de p38 MAPK SB203580, o la expresión de un mutante no fosforilable de LaminB1 (S391A/T413A), previno la contracción nuclear y redujo los marcadores de carioptosis.
Por qué es importante
El descubrimiento de la carioptosis es significativo por varias razones. Primero, llena un vacío mecanicista: el aproximadamente 20 por ciento de la pérdida neuronal no explicada por apoptosis y otras vías conocidas ahora tiene un mecanismo candidato. Segundo, explica por qué los fármacos anti-apoptóticos no han sido más efectivos en los ensayos de Alzheimer, el mecanismo de muerte celular dominante podría no ser la apoptosis.
Tercero, y más prácticamente, la vía es farmacológicamente abordable. Los inhibidores de p38 MAPK se han desarrollado para afecciones inflamatorias y están en ensayos clínicos para otras indicaciones. Si bien estos fármacos no fueron diseñados para cruzar la barrera hematoencefálica en concentraciones terapéuticas, los datos estructurales sobre la interacción p38-LaminB1, incluyendo el sitio de fosforilación específico, proporcionan un objetivo molecular para diseñar inhibidores que penetren en el cerebro.
El estudio también encontró carioptosis en modelos de Drosophila, lo que sugiere que la vía está conservada evolutivamente. Esto significa que los hallazgos en el modelo de mosca probablemente se traduzcan a la biología humana, y abre la puerta al uso de Drosophila para el cribado de alto rendimiento de fármacos contra la carioptosis.
Advertencias
Los datos humanos son transversales y correlacionales, el estudio identifica carioptosis en tejido cerebral post mórtem pero no demuestra que sea el motor principal de la pérdida neuronal. Experimentos en modelos de ratón que muestren que bloquear la carioptosis rescata la función cognitiva fortalecerían significativamente el caso. El eje p38 MAPK-LaminB1 se ha demostrado en modelos celulares y de Drosophila, pero queda por confirmar si el mismo mecanismo opera en neuronas humanas in vivo con inhibidores en etapa clínica.
Por ahora, la carioptosis se une a la creciente lista de vías de muerte celular reguladas, distinguida por su firma de desintegración nuclear sin activación de caspasa. Su papel en el Alzheimer la convierte en un objetivo que vale la pena perseguir.
Divulgación: Basado en un artículo revisado por pares en Nature Communications, 2026. DOI: 10.1038/s41467-026-73802-w. Acceso abierto. Primera autora Rebecca Casterton, autor principal Manolis Fanto, UK Dementia Research Institute en King’s College London.
Traducido por Alessandra