Le cortex cérébral humain est organisé le long d’un axe fondamental : à une extrémité, les aires sensorimotrices primaires qui traitent les entrées sensorielles brutes et exécutent les mouvements ; à l’autre, les aires d’association supérieures qui intègrent les informations, soutiennent le raisonnement et sous-tendent la pensée abstraite. La façon dont cette organisation émerge au cours du développement est une question centrale en neurosciences. Dans une étude publiée le 1er juillet dans Nature, des chercheurs de l’université Yale et d’institutions collaboratrices proposent un nouveau cadre, le modèle MIND (Multinodal Induction-Exclusion in Network Development), dans lequel deux programmes génétiques opposés se disputent le territoire cortical.
Dirigée par Nenad Sestan, l’équipe montre que les aires sensorimotrices primaires apparaissent comme des « îlots focaux » au sein d’un réseau plus large de régions d’association, et que la frontière entre elles est maintenue par une paire de signalisation répulsive, SEMA7A et PLXNC1, qui maintient les deux programmes physiquement séparés.
Deux programmes, directions opposées
Les chercheurs ont analysé l’expression génétique dans des cerveaux fœtaux humains et de macaques à plusieurs stades de développement, définissant deux modules génétiques anticorrélés : sensorimoteur (enrichi dans les cortex moteur primaire, somatosensoriel, visuel et auditif) et association (enrichi dans les régions préfrontales et temporales, ainsi que dans l’allocortex incluant l’amygdale et l’hippocampe).
Les programmes d’association émergent en premier, à partir des pôles frontotemporaux du cortex en développement, et progressent vers l’intérieur en direction du centre du néocortex. Les programmes sensorimoteurs sont induits plus tard dans les régions centrales focales, déclenchés par les entrées thalamocorticales de premier ordre , les axones qui transportent les informations sensorielles du thalamus au cortex. Ces deux programmes se disputent ensuite l’espace.
« Lorsque les aires primaires se forment, elles excluent les programmes d’association péricentraux », expliquent les auteurs. « Supprimez les aires primaires, et les programmes d’association s’étendent dans le territoire vacant. »
L’équipe de Sestan a démontré ce principe dans plusieurs modèles murins. Lorsqu’ils ont supprimé les facteurs de transcription SATB2 ou ZBTB18, tous deux nécessaires au développement du cortex sensorimoteur primaire, les caractéristiques sensorimotrices (telles que les champs de barillet dans le cortex somatosensoriel et l’expression de SEMA7A) ont disparu, et la protéine d’association PLXNC1 s’est étendue dans l’espace vide. Le traçage rétrograde à partir du cortex préfrontal médial a montré que les neurones situés dans ce qui auraient dû être des régions sensorimotrices primaires s’étaient reconnectés vers des cibles d’association.
Les gardiens de la frontière
La frontière entre les territoires sensorimoteur et d’association est physiquement maintenue par un mécanisme répulsif de guidage axonal. SEMA7A est produite dans les zones sensorimotrices, tandis que son récepteur PLXNC1 est exprimé dans les zones d’association. Dans des expériences de co-culture ex vivo, les axones du cortex préfrontal médial (association) évitaient activement les explants du cortex somatosensoriel primaire (sensorimoteur), et vice versa.
Lorsque les chercheurs ont retiré SEMA7A des explants sensorimoteurs, les axones d’association ne les évitaient plus , ils se sont développés dans le tissu sensorimoteur. Inversement, lorsqu’ils ont retiré PLXNC1 des neurones d’association, ces axones ont librement innervé le tissu sensorimoteur de type sauvage. Cette interaction répulsive est conservée sur le plan évolutif : le profil d’expression SEMA7A/PLXNC1 est maintenu chez l’humain, le macaque, la souris, l’opossum et le poulet.
Acide rétinoïque et programme d’association
Les chercheurs ont également identifié la signalisation de l’acide rétinoïque (AR) comme un régulateur du programme d’association. Les marqueurs de signalisation de l’AR s’alignent sur l’émergence des programmes péricentraux dans le cerveau en développement. Le traitement d’organoïdes cérébraux humains avec de l’AR a augmenté l’expression de PLXNC1, tandis qu’un inhibiteur du récepteur de l’AR l’a diminuée. Chez des souris doublement knockout dépourvues des récepteurs RARB et RXRG, l’expression de PLXNC1 était réduite dans le cortex préfrontal médial et le cingulum antérieur.
Ce lien est important car l’AR est un morphogène connu , une molécule de signalisation qui structure les tissus pendant le développement , et son rôle dans l’aréalisation corticale était suspecté mais mal défini. L’étude positionne l’AR comme un moteur spécifique de l’identité du cortex d’association.
Du développement à l’autisme
L’une des découvertes les plus frappantes de l’étude est que les gènes de risque de l’autisme sont enrichis à la fois dans les modules génétiques sensorimoteur et d’association. Cela suggère que la compétition développementale du modèle MIND pourrait avoir une pertinence pour les troubles neurodéveloppementaux. La perturbation de l’équilibre entre les programmes sensorimoteur et d’association , que ce soit par mutation génétique, insulte environnementale ou altération des entrées thalamocorticales , pourrait modifier le paysage cortical d’une manière qui contribue aux différences de traitement cognitif et sensoriel observées dans les troubles du spectre autistique.
« Les aires primaires émergent comme des îlots focaux au sein d’un vaste océan de réseaux d’association distribués », écrivent les auteurs. Le modèle MIND ne conçoit pas le développement cortical comme un plan à suivre, mais comme une compétition dynamique entre deux programmes fondamentaux , l’un qui construit la machinerie pour interagir avec le monde, et l’autre qui construit la machinerie pour penser à celui-ci.
Divulgation : Basé sur un article évalué par des pairs dans Nature, publié le 1er juillet 2026. DOI : 10.1038/s41586-026-10699-x. Accès libre sous licence CC BY-NC-ND 4.0.
Traduit par Lydie