Los pacientes con cáncer colorrectal (CCR) e hígado graso tienen una probabilidad significativamente mayor de desarrollar una forma agresiva de metástasis hepática conocida como patrón de crecimiento «por reemplazo», informan investigadores de la KU Leuven en un estudio publicado el 1 de julio en Nature. El hallazgo revela un eje metabólico, de la esteatosis a la oxidación de ácidos grasos, a la activación de MYC, a la síntesis de colágeno impulsada por prolina, que podría ser atacado con fármacos candidatos existentes.
El pronóstico de los pacientes con CCR que desarrollan metástasis hepáticas está fuertemente determinado por cuál de los dos patrones de crecimiento histopatológico adopta la metástasis. Los pacientes con metástasis «por reemplazo», donde las células tumorales infiltran y reemplazan el parénquima hepático circundante, tienen una tasa de supervivencia global a cinco años inferior al 44 %, en comparación con el 73 % de los pacientes con metástasis «encapsuladas» (anteriormente llamadas desmoplásicas), donde el tumor está aislado por tejido fibroso. A pesar de esta marcada diferencia, no existen terapias aprobadas que ataquen específicamente las metástasis por reemplazo.
La conexión con la esteatosis
El equipo, dirigido por Sarah-Maria Fendt en el VIB-KU Leuven Center for Cancer Biology, comenzó examinando si la esteatosis hepática, la acumulación de grasa en las células del hígado, comúnmente conocida como hígado graso, podría influir en los patrones de crecimiento metastásico. Los investigadores analizaron pacientes con CCR sin tratamiento previo y encontraron que aquellos con esteatosis tenían una frecuencia significativamente mayor de metástasis por reemplazo en comparación con pacientes cuyos hígados estaban libres de grasa.
Mecanísticamente, los investigadores rastrearon el vínculo a través de una vía de múltiples pasos. La esteatosis aumenta la oxidación de ácidos grasos en el hígado, lo que a su vez eleva los niveles de acetil-CoA. Este exceso de acetil-CoA impulsa la acetilación de la proteína MYC en un residuo de lisina específico (K323), estabilizando MYC y evitando su degradación. MYC estabilizado activa entonces la vía de síntesis de prolina al sobreexpresar P5CS (ALDH18A1) y las enzimas relacionadas PYCR1 y PYCR2. La prolina resultante impulsa la producción de colágeno tipo I (COL1A1), una proteína estructural de la que dependen las metástasis por reemplazo para crecer.
La vía es una cascada donde cada paso crea las condiciones para el siguiente: el hígado graso suministra el combustible metabólico, que activa un factor de transcripción, que reconfigura el metabolismo de aminoácidos para construir el andamiaje que las metástasis por reemplazo necesitan para expandirse.
Atacando el eje
Los investigadores validaron la importancia de la vía mediante múltiples enfoques. En organoides derivados de pacientes y modelos de xenoinjerto en ratones, la inhibición farmacológica de MYC con el compuesto MYCi975 redujo selectivamente el crecimiento de las metástasis por reemplazo sin afectar las metástasis encapsuladas. El knockdown de P5CS o COL1A1 también inhibió la formación y el crecimiento de las metástasis por reemplazo.
La metabolómica espacial mediante espectrometría de masas MALDI confirmó que las metástasis por reemplazo en muestras de tejido de pacientes contenían niveles elevados de prolina, colágeno, MYC y P5CS en comparación con sus contrapartes encapsuladas, evidencia de que la misma vía opera en la enfermedad humana.
Implicaciones clínicas
El hallazgo es notable porque tanto la esteatosis como el cáncer colorrectal son afecciones comunes. La enfermedad del hígado graso no alcohólico afecta a un estimado del 25 % al 30 % de la población adulta mundial, impulsada por el aumento de las tasas de obesidad y síndrome metabólico. El CCR es el tercer cáncer más diagnosticado en el mundo, y el hígado es el sitio más frecuente de metástasis a distancia.
La identificación de MYC como un nodo central en esta vía es particularmente relevante porque MYC ha sido notoriamente difícil de atacar farmacológicamente. Sin embargo, la participación de enzimas posteriores como P5CS y COL1A1, que son dianas farmacológicas más convencionales, podría ofrecer rutas alternativas. El equipo también señala que el inhibidor de MYC MYCi975 se encuentra en desarrollo preclínico, y que el ensayo clínico de fase I del inhibidor de MYC OMO-103 (NCT04808362) ha establecido una prueba de concepto para atacar MYC en humanos.
Limitaciones
La evidencia mecanicista principal del estudio proviene de modelos de ratón y organoides derivados de pacientes, no de un ensayo clínico prospectivo en pacientes. Los datos de pacientes son transversales y correlacionales: la esteatosis se asocia con más metástasis por reemplazo, pero no se ha demostrado causalidad directa en humanos. Los datos de MYCi975 provienen de ratones; queda por comprobar si el compuesto mostrará una selectividad similar en pacientes humanos.
Además, el estudio solo analizó metástasis hepáticas de CCR. Si el mismo eje esteatosis-metástasis opera en otros cánceres que se diseminan al hígado, como el cáncer de páncreas, de mama o de pulmón, es una pregunta abierta.
Divulgación: Basado en un artículo revisado por pares publicado en Nature, el 1 de julio de 2026. DOI: 10.1038/s41586-026-10686-2. La autora principal S.-M. Fendt reporta financiamiento de BlackBelt Therapeutics, Auron Therapeutics y Alesta Therapeutics, y roles de asesoría con Alesta, Fund+ y Droia Ventures.
Traducido por Alessandra