Para los pacientes con cánceres causados por deficiencia de la quinasa ATM, un grupo que incluye algunos tumores de mama, pulmón y neoplasias hematológicas, el panorama terapéutico ha estado marcado por una paradoja frustrante. Los tumores con deficiencia de ATM son inherentemente sensibles a ciertas clases de quimioterapia y fármacos dirigidos, incluidos los inhibidores de la topoisomerasa I y los inhibidores de PARP. Sin embargo, un subconjunto de estos tumores eventualmente desarrolla resistencia, sin una explicación molecular clara.
Un estudio publicado el 4 de julio en Nature Communications por investigadores de la Universidad de Pensilvania y la Universidad Washington en San Luis identifica el mecanismo detrás de esta paradoja, y al hacerlo, revela un interruptor molecular que determina si los cánceres con deficiencia de ATM viven o mueren en respuesta al tratamiento.
El culpable es el complejo BRCA1-A, un ensamblaje multiproteico que interactúa con el conocido supresor tumoral BRCA1. En células deficientes en ATM, el estudio muestra que BRCA1-A impone un estado de cromatina restrictivo en las horquillas de replicación dañadas, las estructuras en forma de Y donde se copia el ADN durante la división celular. Este estado restrictivo impide que la maquinaria de replicación ejecute un proceso llamado reversión de horquilla, una maniobra protectora que normalmente permite a las células reparar el ADN dañado y sobrevivir.
“Descubrimos que BRCA1-A actúa como un guardián en las horquillas de replicación dañadas”, dijo el autor principal Roger A. Greenberg, profesor de biología del cáncer en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. “Cuando ATM falta o está inhibido, BRCA1-A bloquea la horquilla en una configuración vulnerable. Elimine BRCA1-A, y la horquilla puede invertirse, reparar el daño y la célula sobrevive”.
El mecanismo en detalle
El hallazgo se basa en una cadena de eventos moleculares. Cuando ATM es inhibido, ya sea porque el gen está mutado o porque un fármaco bloquea su actividad, la célula desencadena una cascada de señalización combinada de SUMO (modificador similar a la ubiquitina pequeña) y ubiquitina. Estas modificaciones reclutan el complejo BRCA1-A a los sitios de daño de la horquilla de replicación.
Una vez en la horquilla, BRCA1-A restringe la capacidad de las nucleasas y helicasas para acceder al ADN. Esto crea lo que Greenberg describe como un “estado de cromatina restrictivo”, compacto, resistente a nucleasas e incapaz de sufrir la remodelación estructural necesaria para la reversión de la horquilla.
Sin la reversión de la horquilla, la horquilla de replicación se detiene irreversiblemente. El ADN de cadena simple en la horquilla se convierte en un sustrato para los inhibidores de la topoisomerasa I como irinotecán y topotecán, y la horquilla colapsada genera el tipo de daño en el ADN que los inhibidores de PARP explotan. La célula se vuelve extremadamente sensible a estos fármacos.
Pero si el complejo BRCA1-A falta o es disfuncional, por mutación, deleción o silenciamiento epigenético, la cromatina en la horquilla dañada permanece accesible. Las nucleasas pueden entrar, ocurre la resección y la reversión de la horquilla procede normalmente. La célula repara el daño y se vuelve resistente a los fármacos.
Los investigadores demostraron esto directamente mediante microscopía electrónica. En células inhibidas con ATM con BRCA1-A intacto, las horquillas de replicación estaban abrumadoramente en una configuración detenida y no invertida. En células donde BRCA1-A fue eliminado, el mismo fondo de inhibición de ATM mostró abundante reversión de horquillas, el mecanismo protector había sido restaurado.
Implicaciones clínicas
El hallazgo tiene relevancia traslacional inmediata. ATM es uno de los genes de respuesta al daño del ADN más comúnmente mutados en el cáncer, con mutaciones de pérdida de función encontradas en hasta el 10% de los cánceres de mama, el 15% de los adenocarcinomas de pulmón y una fracción significativa de las leucemias prolinfocíticas de células T. Estos tumores a menudo se tratan con agentes que dañan el ADN, pero las respuestas son variables.
El estudio sugiere que el estado de BRCA1-A, ya sea que el complejo esté intacto o alterado, puede predecir qué tumores con deficiencia de ATM responderán a los inhibidores de la topoisomerasa I y a los inhibidores de PARP, y cuáles serán resistentes.
“Esto nos da una hipótesis de biomarcador para probar”, dijo el primer autor Arindam Datta, investigador postdoctoral en el laboratorio de Greenberg. “Si un tumor tiene deficiencia de ATM pero también tiene un complejo BRCA1-A alterado, predeciríamos que será resistente a estos fármacos. El mecanismo de reversión de la horquilla está intacto. Pero si BRCA1-A es funcional, el tumor debería ser sensible”.
La vía de resistencia en sí misma, la pérdida de BRCA1-A junto con la unión de extremos alternativos mediada por XRCC4/Ligasa 4, sugiere que la combinación de inhibidores de PARP o Topo I con agentes que bloquean la unión de extremos no homólogos podría superar la resistencia. Los autores demostraron que la pérdida de BRCA1-A o XRCC4/Ligasa 4 era suficiente para conferir resistencia en células deficientes en ATM, señalando posibles estrategias de combinación.
Un principio más amplio
Más allá de las implicaciones clínicas, el estudio revela un principio más amplio sobre cómo las células equilibran las opciones de vías de reparación del ADN en las horquillas de replicación. La reversión de la horquilla y la resección de la horquilla son resultados competitivos, y la célula debe elegir qué camino tomar. BRCA1-A surge como un determinante clave de esa elección, inclinando el equilibrio hacia un estado restrictivo y no inverso que deja la horquilla vulnerable a ciertos tipos de quimioterapia.
El hecho de que esta elección esté regulada por la accesibilidad de la cromatina, no solo por la presencia o ausencia de enzimas de reparación, se suma a un creciente cuerpo de evidencia de que el estado físico del ADN en los sitios de daño es tan importante como las propias proteínas de reparación.
“Pensamos en la reparación del ADN como una cuestión de qué enzimas están presentes, pero esto demuestra que si las enzimas pueden siquiera alcanzar el ADN es igualmente crítico”, dijo Greenberg. “BRCA1-A controla el acceso. Cuando está presente, la horquilla está bloqueada. Cuando desaparece, la horquilla está abierta”.
Traducido por Alessandra
Source: Datta A, Jackson J, Morozov YI, Qiu J, Vindigni A, Greenberg RA. The BRCA1-A complex restricts replication fork reversal-dependent DNA repair in ATM deficient cells. Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-75271-7