Les vaccins à ARNm qui ont enrayé la pandémie de COVID-19 ont fonctionné avec une rapidité et une efficacité stupéfiantes. Mais les détails moléculaires expliquant pourquoi ils fonctionnent si bien restent étonnamment incomplets. La nanoparticule lipidique n’est pas un simple véhicule de délivrance passif, c’est un adjuvant puissant à part entière. L’ARNm n’est pas immunologiquement silencieux malgré ses modifications nucléosidiques. Et ces lacunes dans nos connaissances sont importantes car la prochaine génération de vaccins à ARNm, contre le VIH, la tuberculose, la grippe universelle, nécessitera un immuno-design délibéré, et non pas seulement des essais et erreurs.
Une revue publiée dans Nature le 24 juin par Michela Locci et Norbert Pardi de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie synthétise la littérature mécanistique post-COVID en une feuille de route pour la conception rationnelle des vaccins à ARNm.
Le LNP est l’adjuvant
L’un des enseignements centraux apparus depuis 2020 est que la nanoparticule lipidique fait bien plus que protéger l’ARNm de la dégradation et le transporter dans les cellules. En 2021, Alameh et ses collègues ont montré que les LNP induisent la différenciation des cellules T folliculaires auxiliaires via l’induction de l’IL-6. En 2024, Chaudhary et ses collègues ont identifié un double mécanisme : les groupements aminés des lipides ionisables des LNP se lient directement au récepteur Toll-like 4, activant les voies de signalisation innée dépendantes de MyD88 et TRIF, tout en présentant des antigènes lipidiques via CD1d, activant potentiellement les cellules T tueuses naturelles invariantes. Le LNP lui-même est l’adjuvant, et sa structure peut être ajustée.
Omo-Lamai et ses collègues ont montré en 2025 que la limitation de la détection des dommages endosomaux réduit l’inflammation déclenchée par les LNP, suggérant que le processus physique de l’échappement endosomal, et pas seulement la chimie des lipides, contribue au signal adjuvant.
L’ARNm n’est pas silencieux
Une hypothèse longtemps admise était que la modification nucléosidique, remplacement de l’uridine par la pseudouridine, rendait l’ARNm immunologiquement inerte. Karikó et ses collègues l’ont montré pour la première fois en 2005, et cette modification est standard dans tous les vaccins à ARNm approuvés. Mais Castano et ses collègues ont démontré dans Cell en 2025 que l’ARNm modifié par nucléosides lui-même induit la production d’interféron de type I via IRF3 et IRF7, et cette signalisation façonne la différenciation des cellules T folliculaires auxiliaires et les réponses des cellules B.
La signalisation de l’interféron de type I est également essentielle pour l’amorçage des cellules T CD8⁺, comme l’ont montré Li et ses collègues dans Nature Immunology en 2022 pour le BNT162b2. L’équilibre est délicat : trop peu d’interféron affaiblit les réponses des cellules T ; trop, et la réactogénicité augmente.
Anticorps anti-PEG
Une préoccupation croissante concerne les anticorps préexistants et induits par les vaccins contre le polyéthylène glycol, un composant de la surface des LNP. Ju et ses collègues (2022) ont montré que les anticorps anti-PEG sont renforcés par les vaccins à ARNm anti-SARS-CoV-2. Carreno et ses collègues (2022) ont constaté que le mRNA-1273 de Moderna induisait des anticorps anti-PEG tandis que le BNT162b2 de Pfizer-BioNTech non, probablement en raison de différences dans la composition en lipides PEG. Kozma et ses collègues (2023) ont lié les anticorps anti-PEG aux réactions allergiques, y compris l’anaphylaxie. Des travaux récents du laboratoire même de Pardi (Vadovics et al., Nature Nanotechnology, 2025) montrent que le rapport lipide PEG/phospholipide et la composition phospholipidique peuvent être ajustés pour moduler cette réponse.
Trois questions ouvertes
La revue identifie trois lacunes majeures dans les connaissances. Premièrement, l’ensemble complet des récepteurs de reconnaissance de motifs qui détectent le vaccin ARNm-LNP, aux niveaux cellulaire et intracellulaire, reste inconnu. Deuxièmement, les signaux cellulaires et moléculaires spécifiques qui sont non redondants pour susciter des réponses immunitaires adaptatives protectrices ne sont pas entièrement définis. Troisièmement, on ne sait pas si la réactogénicité (fièvre, fatigue, douleur au site d’injection) et l’immunogénicité peuvent être dissociées, si les effets secondaires sont un sous-produit inévitable du mécanisme ou un défaut de conception qui peut être corrigé.
D’autres questions ouvertes incluent la durabilité des réponses des centres germinatifs et des cellules B mémoire selon différentes formulations de LNP, la question de savoir si l’administration répétée perd en efficacité par immunité anti-vecteur, et le rôle d’un mécanisme récemment découvert appelé cross-dressing, acquisition de complexes peptide-CMH-I par les cellules dendritiques à partir de cellules non hématopoïétiques, dans l’amorçage des cellules T CD8⁺ (Murphy et al., Nature, 2026).
Pourquoi c’est important
Les vaccins à ARNm de première génération ont été développés en urgence contre un virus pour lequel toute réponse immunitaire valait mieux que rien. La prochaine génération doit être conçue pour des agents pathogènes qui ont développé des mécanismes sophistiqués d’échappement immunitaire, le VIH, la tuberculose, le paludisme, un vaccin universel contre la grippe. Construire ces vaccins exigera de savoir, et non de deviner, quels leviers immunologiques actionner.
Locci et Pardi ont répertorié les leviers. La question est de savoir lesquels actionner, et dans quel ordre.
Divulgation : N. Pardi est nommé sur des brevets pour les vaccins à ARNm-LNP modifiés par nucléosides et a siégé à des comités consultatifs pour Sanofi Pasteur, Pfizer, AldexChem et BioNet.
Source : Locci M, Pardi N. Immunological mechanisms of mRNA vaccines for infectious diseases. Nature. 2026;654:892-901. doi:10.1038/s41586-026-10599-0