El próximo frente en la guerra de los fármacos para la pérdida de peso puede ser una píldora, no una jeringa. Aleniglipron, un fármaco oral experimental de Structure Therapeutics, produjo una pérdida de peso media de hasta el 12,1 por ciento a lo largo de 36 semanas en un ensayo de fase 2b con 230 pacientes publicado el 5 de junio en Nature Medicine. El resultado sitúa a esta molécula pequeña en la carrera por desbancar a los fármacos inyectables GLP-1 que han transformado el tratamiento de la obesidad, y da impulso a un argumento que la industria lleva años sosteniendo: los pacientes que más necesitan estos medicamentos pueden no aceptar una aguja.
El ensayo ACCESS asignó al azar a adultos con obesidad, o con sobrepeso y al menos una afección relacionada con el peso, en 38 centros de Estados Unidos. Los participantes tomaron aleniglipron una vez al día, con dosis ajustadas progresivamente hasta una dosis de mantenimiento de 45, 90 o 120 miligramos, o placebo. Características basales: índice de masa corporal medio de 39,5 kg/m², peso medio de 114,8 kilogramos (253 libras) y 54 por ciento de mujeres.
Las cifras
En la semana 36, el cambio de peso medio por mínimos cuadrados fue de menos 9,0 por ciento en el grupo de 45 mg, de menos 10,7 por ciento en el grupo de 90 mg y de menos 12,1 por ciento en el grupo de 120 mg, frente a menos 0,8 por ciento con placebo. Ajustado por placebo, el brazo de 120 mg perdió el 11,3 por ciento del peso corporal, unos 12,4 kilogramos (27 libras). Las tres dosis superaron al placebo con valores de p inferiores a 0,0001, y las curvas de respuesta no mostraron signos de meseta en la semana 36, un indicio de que un tratamiento más prolongado podría dar más resultados.
Los resultados categóricos cuentan la parte práctica. En el grupo de 120 mg, se estima que el 85,9 por ciento de los participantes perdió al menos el 5 por ciento de su peso corporal, el 70,4 por ciento perdió al menos el 10 por ciento y el 37,9 por ciento perdió al menos el 15 por ciento. Entre los receptores de placebo, las cifras equivalentes fueron del 22,7, el 6,9 y el 1,0 por ciento. La circunferencia de la cintura se redujo de 5,6 a 8,0 centímetros (de 2,2 a 3,1 pulgadas) según la dosis, y la presión arterial sistólica bajó de 7,9 a 9,0 mmHg frente a una caída de 1,5 mmHg en el grupo de placebo.
El ensayo no fue diseñado para demostrar resultados cardiovasculares, y no lo hizo: los criterios de valoración fueron el peso y la seguridad. Pero los efectos secundarios metabólicos fueron tranquilizadores en un aspecto importante. No hubo casos de lesión hepática inducida por el fármaco ni elevaciones persistentes de las enzimas hepáticas; ocho participantes tuvieron aumentos de ALT o AST de al menos tres veces el límite superior de la normalidad, y uno alcanzó cinco veces, pero todos se resolvieron sin interrumpir el fármaco.
La cuestión de la tolerabilidad
La debilidad más visible de los datos es la tolerabilidad gastrointestinal. Las náuseas se produjeron en el 65 al 71 por ciento de los participantes tratados según la dosis, frente al 21,4 por ciento con placebo. Los vómitos se produjeron en el 31,7 al 44,6 por ciento, la diarrea en el 22 al 42 por ciento y el estreñimiento en el 30 al 40 por ciento. La interrupción por eventos adversos emergentes del tratamiento alcanzó el 13,3, el 7,7 y el 11,1 por ciento en los tres grupos de dosis, frente al 5,4 por ciento con placebo, sobre todo por motivos gastrointestinales y principalmente durante el periodo inicial de ajuste de dosis.
Hay una salvedad metodológica importante. El ensayo registró los síntomas gastrointestinales con un diario electrónico diario proactivo durante siete días después de cada paso de ajuste de dosis, un diseño que infla las tasas notificadas. La tasa de náuseas con placebo, del 21,4 por ciento, muy por encima del 2 al 10 por ciento habitual en otros ensayos de GLP-1, es una señal de que el método del diario detecta muchos más eventos que la notificación estándar de eventos adversos. La diferencia real entre aleniglipron y sus competidores puede ser menor de lo que sugieren las cifras brutas, pero el perfil de tolerabilidad sigue siendo la principal cuestión abierta del fármaco.
Una molécula pequeña, no un péptido
Aleniglipron, antes conocido como GSBR-1290, pertenece a una nueva generación de agonistas del receptor de GLP-1: moléculas pequeñas en lugar de péptidos. Los inyectables aprobados, semaglutida y sus parientes, son péptidos que deben fabricarse mediante procesos biológicos complejos, conservarse en frío e inyectarse. Las moléculas pequeñas pueden sintetizarse químicamente, producirse a gran escala a menor coste y formularse como una simple píldora sin necesidad de refrigeración.
Aleniglipron también está diseñado con un perfil de señalización específico, sesgado hacia la beta-arrestina en lugar de la señalización pura por proteína G, y está desarrollado sin centros quirales para una fabricación más sencilla y de menor coste. Este ensayo no establece si el sesgo hacia la beta-arrestina se traduce en una diferencia clínica, pero es una de las apuestas mecanísticas que la compañía está probando.
El competidor directo en el espacio de las moléculas pequeñas orales es el orforglipron de Eli Lilly, que comunicó una pérdida de peso de alrededor del 10,5 por ciento a las 36 semanas en su programa de fase 3 y ya está aprobado para la obesidad. Las comparaciones entre ensayos son informales, con distintas duraciones, poblaciones y métodos de registro de eventos adversos, pero la cifra absoluta del 12,1 por ciento de aleniglipron está numéricamente en la misma liga, y su programa de fase 3, que se espera que comience en el tercer trimestre de 2026, probará dosis de hasta 240 mg con una dosis inicial más baja, de 2,5 mg, diseñada para mejorar la tolerabilidad inicial.
Qué significa
La importancia del ensayo no es solo que otro fármaco funcione. Es que una píldora, tomada una vez al día sin agujas ni cadenas de frío, puede lograr una pérdida de peso en el rango que transformó el campo de la obesidad. Si la fase 3 confirma la señal de la fase 2b y la tolerabilidad se mantiene, la economía del tratamiento con GLP-1 cambia: fabricación más barata, distribución más fácil y un producto que elimina la barrera psicológica y logística de la inyección.
Los autores del estudio, encabezados por Julio Rosenstock, del UT Southwestern Medical Center, con coautores entre los que figuran Donna Ryan, Ania Jastreboff y Robert Kushner, señalan que el ensayo fue patrocinado por Structure Therapeutics, que diseñó el estudio y analizó los datos. La extensión abierta continúa el seguimiento de los participantes, y los datos provisionales muestran que la pérdida de peso total desde la aleatorización alcanza del 13,3 al 16,2 por ciento en la semana 56 en los brazos tratados.
Las salvedades son reales: un ensayo de fase 2b no es un programa de fase 3, los efectos secundarios gastrointestinales requieren un escrutinio en una población más amplia, y el fármaco aún debe demostrar su valía frente a orforglipron y los inyectables en una comparación directa. Pero la dirección que toma la medicina de la obesidad ahora está clara. La aguja puede no ser el futuro.
Traducido por Alessandra
Fuentes:
- Rosenstock J, et al. “Oral small molecule GLP-1 receptor agonist aleniglipron in people with overweight or obesity: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial.” Nature Medicine (2026). DOI: 10.1038/s41591-026-04476-6
- Structure Therapeutics press release (June 5, 2026), via Globe and Mail / Nasdaq: https://www.nasdaq.com/press-release/structure-therapeutics-announces-publication-nature-medicine-highlighting-phase-2b
- Medical Xpress: https://medicalxpress.com/news/2026-06-oral-glp-drug-weight-loss.html
- PubMed record: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42249138/