Deux essais randomisés publiés au cours des six dernières semaines ont testé si des médicaments pris pendant l’infection aiguë par le SARS-CoV-2 peuvent prévenir le Covid long. L’un des essais a atteint son propre critère statistique de succès. L’autre non. Ensemble, ils apportent les premières preuves issues d’essais randomisés qu’une intervention pharmacologique précoce peut réduire le risque de maladie persistante après l’infection ; la configuration des résultats révèle à quel point la mesure du Covid long façonne ce que les chercheurs peuvent en affirmer.
Le premier essai, publié le 16 juillet dans The Lancet Infectious Diseases, a testé l’antiviral nirmatrelvir-ritonavir, commercialisé sous le nom de Paxlovid, chez 144 adultes non hospitalisés âgés de 18 à 65 ans atteints d’un Covid-19 aigu et présentant des symptômes depuis cinq jours ou moins. Mené sur trois sites en Norvège, l’essai PANORAMIC Norway était dirigé par Oddvar Oppegaard et Nina Langeland de l’université de Bergen. Les participants ont reçu soit 300 milligrammes de nirmatrelvir associés à 100 milligrammes de ritonavir, soit un placebo, deux fois par jour pendant cinq jours.
Parmi les 66 participants du groupe nirmatrelvir-ritonavir, 17 (26 %) ont signalé une fatigue persistante, un essoufflement ou des symptômes cognitifs à trois mois. Parmi les 77 du groupe placebo, 33 (43 %) en ont signalé. Après imputation des données pour le seul critère manquant dans le groupe placebo, le risque relatif était de 0,60, avec un intervalle de confiance à 95 % de 0,37 à 0,98 et une valeur p de 0,039.
L’essai avait été conçu pour recruter 2 000 participants. Le comité de pilotage l’a arrêté prématurément, le recrutement s’étant avéré impossible à maintenir, conséquence de la baisse des taux de dépistage du Covid-19 et de la perception répandue que la phase aiguë de la pandémie était passée. Avec 144 participants, l’intervalle de confiance est large et la valeur p se situe juste sous le seuil conventionnel de 0,05.
Cinq participants du groupe nirmatrelvir-ritonavir ont interrompu le traitement en raison d’événements indésirables. L’effet secondaire le plus fréquent était la dysgueusie ou l’agueusie, signalée par 57 des 66 participants (86 %) du groupe actif, contre 14 des 78 (18 %) dans le groupe placebo. Des nausées ou des vomissements sont survenus chez 19 (29 %) des personnes prenant le médicament, contre huit (10 %) sous placebo. Aucun événement indésirable grave n’a été signalé.
Le deuxième essai, publié le 4 juin dans Clinical Infectious Diseases, a testé la metformine, un médicament générique du diabète approuvé pour la première fois dans les années 1950, chez 2 983 adultes âgés de 30 ans et plus répartis sur 90 sites à travers les États-Unis. Mené dans le cadre de la plateforme ACTIV-6 et dirigé par Carolyn Bramante de l’université du Minnesota, l’essai en quadruple aveugle a réparti les participants entre 14 jours de metformine à libération immédiate ou de placebo, selon un schéma posologique progressif commençant à 500 milligrammes une fois par jour et augmentant jusqu’à 1 000 milligrammes deux fois par jour.
La population était majoritairement immunisée. Quatre-vingt-trois pour cent des participants avaient déjà été vaccinés ou infectés, et l’essai a recruté pendant une période de faible gravité de la maladie. L’âge médian était de 47 ans et 63 % des participants étaient des femmes. Seuls 2 % étaient diabétiques. Le taux d’événements de Covid long était faible : 79 participants (2,6 %) ont signalé des symptômes attribués au Covid-19 au jour 180, sans aucun décès dans les deux groupes.
Le critère principal mesurait si les participants signalaient des symptômes de Covid-19 au jour 180. Dans le groupe metformine, 33 des 1 439 (2,3 %) ont signalé des symptômes, contre 46 des 1 544 (3,0 %) dans le groupe placebo. La différence de risque ajustée sur les covariables était inférieure de 0,8 point de pourcentage avec la metformine, avec un intervalle de crédibilité à 95 % de -2,2 à 0,6. La probabilité a posteriori d’efficacité était de 0,83. Le seuil préspécifié pour déclarer l’efficacité était de 0,975. Le critère principal n’a pas été atteint.
Le critère secondaire racontait une tout autre histoire. Au jour 180, 8 participants (0,56 %) du groupe metformine ont déclaré avoir reçu un diagnostic clinique de Covid long, contre 18 (1,17 %) dans le groupe placebo. Le rapport de risques était de 0,495, avec un intervalle de crédibilité à 95 % de 0,155 à 0,995, et la probabilité a posteriori d’efficacité était de 0,96. Cette réduction de 50 % des diagnostics cliniques de Covid long reproduisait le résultat de l’essai COVID-OUT antérieur, également dirigé par Bramante, qui avait rapporté une réduction de 41 % avec le même schéma de metformine.
La divergence entre les critères principal et secondaire de l’essai ACTIV-6 reflète une ambiguïté fondamentale dans la définition du Covid long. Le critère principal mesurait les symptômes rapportés par les patients, un critère large et subjectif qui saisit tout inconfort persistant qu’un participant attribue à son infection. Le critère secondaire mesurait si un professionnel de santé avait diagnostiqué un Covid long, un critère plus étroit et cliniquement plus significatif, qui exige que le participant consulte un médecin et que le professionnel établisse cette attribution. Dans une population largement immunisée, à faible risque et présentant de faibles taux de symptômes, la mesure fondée sur les déclarations des patients manquait de puissance statistique pour distinguer le traitement du placebo, alors même que la mesure fondée sur le diagnostic clinique montrait un signal net.
Ensemble, les deux essais suggèrent qu’une intervention précoce peut réduire le risque de Covid long, mais par des mécanismes différents et avec des niveaux de preuve différents. L’essai norvégien montre que la suppression de la réplication virale pendant la phase aiguë par un antiviral direct peut réduire de 40 % le risque de symptômes persistants, bien que sur un petit échantillon présentant un taux de placebo remarquablement élevé. L’essai ACTIV-6 montre que la metformine, qui agit par des mécanismes anti-inflammatoires et orientés vers l’hôte plutôt que par une activité antivirale directe, réduit de moitié le risque de diagnostic formel de Covid long dans une large population de patients ambulatoires, même si l’effet n’a pas atteint le critère principal.
Les deux essais vont dans le même sens. Aucun des deux n’est, à lui seul, décisif. L’essai norvégien est trop petit pour qu’on puisse en généraliser les résultats. L’essai ACTIV-6 a vu son signal principal se noyer dans une population à faible taux d’événements. Ce qu’ils offrent ensemble, c’est un point de départ : la preuve que la biologie du Covid long n’est pas figée après la phase aiguë et que des médicaments choisis selon des principes différents (antiviral direct et orienté vers l’hôte) peuvent en modifier le cours.
Références
Oppegaard, O., Blomberg, B., Cox, R. J., et al. Nirmatrelvir for acute COVID-19 to prevent long COVID (PANORAMIC Norway): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet Infectious Diseases (2026). DOI: 10.1016/S1473-3099(26)00244-6
Bramante, C. T., Stewart, T. G., Boulware, D. R., et al. Metformin on the presence of COVID-19 symptoms 6 months after infection: the ACTIV-6 randomized clinical trial. Clinical Infectious Diseases (2026). DOI: 10.1093/cid/ciag335
Traduit par Lydie