En 2010, les National Institutes of Health américains lancent un projet ambitieux : collecter des échantillons de tissus de centaines de donneurs décédés, séquencer l’ARN de chaque tissu et construire une carte complète de la façon dont les gènes sont activés et désactivés dans tout le corps humain. Plus d’une décennie plus tard, le programme Genotype-Tissue Expression (GTEx) transforme la compréhension de la régulation tissulaire des gènes, et les données continuent de produire des découvertes.
L’ensemble de données final GTEx (V8) contient des données génétiques provenant de 838 donneurs post-mortem et des séquences d’ARN provenant de 17 382 échantillons prélevés sur 54 sites tissulaires et deux lignées cellulaires. Chaque échantillon capture le transcriptome, l’ensemble complet des molécules d’ARN produites par le génome, dans un tissu spécifique d’un individu spécifique. Le résultat est une ressource qui permet aux chercheurs de poser une question auparavant sans réponse à grande échelle : comment le même génome produit-il un cœur, un foie et un cerveau ?
Ce que GTEx a révélé
La constatation la plus immédiate est que la plupart des gènes ne sont pas exprimés de manière uniforme. La majorité présente des schémas spécifiques aux tissus. Certains gènes ne sont actifs que dans le foie, d’autres seulement dans le cerveau, d’autres encore uniquement dans les testicules. Mais l’ampleur de GTEx permet aux chercheurs d’aller au-delà des classifications binaires pour mesurer la variation quantitative, à quel point un gène est plus exprimé dans un tissu par rapport à un autre, et comment cela varie selon les individus.
Cette variation quantitative se révèle être la clé pour comprendre les loci de traits quantitatifs d’expression (eQTL), des variants génétiques qui influencent la force d’expression d’un gène. Avant GTEx, les études d’eQTL étaient largement limitées au sang, car le sang est facile à collecter. GTEx montre que de nombreux eQTL sont spécifiques aux tissus. Un variant qui augmente l’expression d’un gène dans le foie peut n’avoir aucun effet dans le cerveau, une constatation aux implications directes pour le développement de médicaments, où le tissu cible est important.
GTEx permet le développement de PrediXcan, une méthode statistique qui utilise la séquence d’ADN d’un individu pour prédire ses niveaux d’expression génique dans des tissus spécifiques. Cet outil a été utilisé pour identifier des gènes associés au trouble bipolaire, à la maladie coronarienne, à la maladie de Crohn, à la polyarthrite rhumatoïde et au diabète de type 1, des affections où le tissu pertinent (cerveau, artère, intestin, articulation) n’est pas accessible chez les patients vivants.
L’ampleur de la ressource
Le programme GTEx a été initialement financé par le NIH Common Fund avec un horizon de 5 à 10 ans. Le projet est officiellement sorti du soutien du Common Fund en 2019, mais les données continuent d’être utilisées et citées. La banque de tissus du Broad Institute détient encore des échantillons biologiques inutilisés disponibles pour de nouvelles recherches.
L’ensemble de données a été intégré au UCSC Genome Browser, permettant à toute personne disposant d’une connexion Internet de visualiser les schémas d’expression génique à travers les tissus. Le portail GTEx offre un accès consultable aux niveaux d’expression, aux eQTL et aux schémas d’épissage.
Leçons pour la prochaine décennie
Le modèle GTEx, une collecte d’échantillons biologiques à grande échelle, financée par des fonds publics et en libre accès, a influencé des projets ultérieurs, notamment l’Atlas des cellules humaines et le programme NIH Bridge to Artificial Intelligence. Le défi consiste désormais à passer du séquençage d’ARN en masse à la résolution unicellulaire, où le transcriptome de chaque cellule est mesuré individuellement, révélant l’hétérogénéité cellulaire au sein de chaque tissu que le séquençage en masse moyenne.
Des projets combinant la cartographie tissulaire de type GTEx avec des méthodes unicellulaires sont déjà en cours. L’objectif est une carte de référence de l’expression génique humaine à résolution cellulaire dans tous les tissus majeurs, une ressource qui ferait ressembler l’atlas GTEx à une esquisse précoce d’une image beaucoup plus détaillée encore à venir.
Traduit par Lydie