Durante décadas, la investigación de la enfermedad de Huntington se ha centrado en un único objetivo: reducir los niveles de la proteína huntingtina tóxica. La estrategia tenía sentido intuitivo; la enfermedad está causada por una repetición expandida del trinucleótido CAG en el gen HTT que produce una proteína mal plegada y propensa a la agregación, pero la terapia más destacada para reducir la huntingtina, tominersen, fue suspendida en un ensayo de fase 3 en 2021 después de empeorar a los pacientes.
Ahora, un creciente cuerpo de evidencia apunta a un objetivo fundamentalmente diferente: no la proteína en sí, sino la maquinaria de reparación del ADN que gradualmente alarga la repetición CAG dentro de las neuronas con el tiempo. En el centro de este paradigma emergente se encuentra MSH3, una proteína de la vía de reparación de errores de apareamiento del ADN que impulsa lo que los investigadores llaman “expansión somática”, el crecimiento lento y específico del tipo celular de la repetición heredada que se correlaciona mucho más estrechamente con el inicio y la progresión de la enfermedad que la longitud de la repetición medida al nacer.
“El campo está experimentando un auténtico cambio de paradigma”, dijo Steven McCarroll, genetista del Broad Institute y la Harvard Medical School, cuyo laboratorio publicó un artículo fundamental en Cell en 2025 que mapeó la expansión CAG a resolución de neurona única. “La repetición heredada es el punto de partida. Lo que mata a la célula es la rapidez con que esa repetición crece con el tiempo”.
Una cascada molecular de dos etapas
El grupo de McCarroll demostró que la repetición CAG en el gen HTT de las neuronas espinosas medianas del estriado, el tipo celular más vulnerable a la patología de Huntington, no permanece estática. Los investigadores secuenciaron la longitud de la repetición en miles de neuronas individuales y encontraron un patrón consistente. Las neuronas que portaban de 40 a 80 repeticiones CAG parecían biológicamente silenciosas. A aproximadamente 80 repeticiones, la expansión se aceleró bruscamente, “como caer por una cascada”, describió McCarroll. Alrededor de 150 repeticiones, las neuronas entraban en una breve fase tóxica y morían en cuestión de meses.
El principal impulsor de esta expansión es MSH3, que forma un heterodímero con MSH2 (el complejo MutS-beta) que reconoce las estructuras de ADN en forma de horquilla formadas por las repeticiones CAG. En una célula normal, el sistema de reparación de errores de apareamiento corrige dichas estructuras. En una neurona con Huntington, el proceso de reparación se desvía y añade copias CAG adicionales. Una nucleasa competidora, FAN1, normalmente contrarresta a MSH3 uniéndose a MLH1 y bloqueando la expansión, pero cuando los niveles de MSH3 son altos o FAN1 es deficiente, la expansión se acelera.
La especificidad del tipo celular es llamativa. Las interneuronas estriatales y las células gliales rara vez muestran expansión CAG, lo que explica por qué las neuronas espinosas medianas, que expresan MSH3 a niveles elevados, son selectivamente vulnerables.
La cadena de validación de MSH3
La evidencia que vincula a MSH3 con la progresión del Huntington recorre múltiples líneas independientes. Estudios genéticos humanos han demostrado que las variantes naturales en el gen MSH3 modifican la tasa de progresión de la enfermedad (Moss et al., Lancet Neurology, 2017). La eliminación de Msh3 en un modelo de ratón con Huntington (la línea zQ175 que porta aproximadamente 185 repeticiones CAG) previene una mayor expansión y atenúa el deterioro motor (Bates et al., Brain, 2024).
La evidencia terapéutica más directa proviene del trabajo del grupo de Sarah Tabrizi en el University College London, publicado en Science Translational Medicine en 2025. En neuronas estriatales derivadas de iPSC de pacientes con Huntington, un oligonucleótido antisentido dirigido a MSH3 mostró una clara relación dosis-respuesta: una reducción del 41 % de MSH3 reduce a la mitad la tasa de expansión; una reducción del 83 % la detiene por completo.
Investigadores de la UMass Chan Medical School han confirmado de forma independiente estos hallazgos utilizando ARN interferentes pequeños para silenciar MSH3 en modelos de ratón con Huntington.
Entra Latus Bio
El testigo traslacional ha sido ahora recogido por Latus Bio, una startup con sede en Filadelfia que recaudó 97 millones de dólares en una ronda Serie A en mayo de 2026. Su candidato principal, LTS-201 (AAV.DB3.miMSH3), es una terapia génica de virus adenoasociado de dosis única que administra un microARN modificado diseñado para silenciar la expresión de MSH3 en el estriado y la corteza.
La terapia utiliza una variante de cápside patentada, AAV-DB3, diseñada para la transducción potente y específica de neuronas espinosas medianas y neuronas de proyección cortical tras la administración intracerebroventricular o en el cerebro profundo. Latus Bio planea presentar una solicitud de nuevo fármaco en investigación a la FDA en el tercer trimestre de 2026.
Las modelizaciones computacionales presentadas en las reuniones de la American Society of Gene and Cell Therapy en 2025 y 2026 predicen que la administración temprana de una terapia dirigida a MSH3, antes del inicio de los síntomas cuando la repetición CAG aún es relativamente corta, podría retrasar la aparición de los síntomas motores en más de una década, siendo la magnitud de la supresión de MSH3 el principal impulsor de la eficacia.
Advertencias: equilibrio entre beneficio y riesgo de cáncer
La preocupación más significativa con la supresión de MSH3 es el riesgo de cáncer. MSH3 forma parte del sistema de reparación de errores de apareamiento que protege contra ciertos cánceres; la pérdida completa de función en humanos está relacionada con pólipos intestinales y cáncer colorrectal. Sin embargo, los portadores heterocigotos (con una reducción de aproximadamente el 50 % de MSH3) parecen sanos, y hasta un año de silenciamiento de MSH3 en ratones no mostró daños evidentes. El RNA-seq en células tratadas no mostró alteración de otras vías de reparación del ADN ni de la señalización oncogénica incluso con una reducción de más del 95 %.
Una segunda advertencia surgió del trabajo con ratones del laboratorio de Bates: en animales con repeticiones muy largas, la eliminación de Msh3 impidió una mayor expansión pero no afectó la agregación de huntingtina ni la desregulación transcripcional estriatal. La implicación es que el tratamiento temprano es esencial; una vez que las repeticiones ya son muy largas, detener la expansión adicional puede ser necesario pero no suficiente.
“Hay buenas razones para pensar que se necesitará un enfoque combinado”, dijo Jang-Ho Cha, director científico y médico de Latus Bio. “Primero congelar la expansión, luego eliminar la proteína huntingtina tóxica. Cada una debe ser validada de forma independiente, pero el campo se mueve hacia una estrategia de dos golpes”.
El cronograma de la compañía la sitúa en un panorama competitivo que ya incluye la pequeña molécula oral SKY-0515 de Skyhawk Therapeutics (ahora en fase 1/2) y la terapia génica AMT-130 de uniQure para reducir la huntingtina (aceptada para revisión acelerada por la FDA en junio de 2026). La primera empresa dirigida a MSH3, Triplet Therapeutics, cerró en 2022 después de que el fracaso de tominersen sacudiera la confianza de los inversores.
Para los aproximadamente 41 000 pacientes sintomáticos con Huntington en Estados Unidos y más de 200 000 personas en riesgo, el cambio de la huntingtina a la expansión de repeticiones representa un nuevo horizonte científico. Si la estrategia terapéutica podrá seguirlo es una pregunta que los próximos años responderán.
Fuentes
Handsaker RE, et al. “Single-cell CAG repeat sequencing reveals somatic expansion and tipping points in Huntington’s disease.” Cell (2025).
Bunting EL, et al. “MSH3 suppression halts CAG repeat expansion in patient-derived Huntington’s disease neurons.” Science Translational Medicine (2025).
Dolgin E. “Genes offer new clues to stopping Huntington’s disease in its tracks.” Science News, julio de 2026. https://www.sciencenews.org/article/genes-huntingtons-therapy-expansion
Traducido por Alessandra