Pendant des décennies, la théorie dominante de la progression de la maladie de Parkinson a soutenu que la protéine alpha-synucléine mal repliée se propage de cellule à cellule dans le cerveau, détruisant progressivement les neurones dopaminergiques qui contrôlent le mouvement. Mais la machinerie moléculaire qui permet cette propagation est restée inconnue, jusqu’à présent.
Une équipe dirigée par Stephen M. Strittmatter à l’École de médecine de Yale, publiant dans Nature Communications, a identifié le complexe de surface cellulaire qui permet à l’alpha-synucléine mal repliée d’entrer dans les neurones dopaminergiques sains : un partenariat entre deux protéines appelées mGluR4 et NPDC1. Lorsque l’une ou l’autre protéine est désactivée chez la souris, la cascade de neurodégénérescence est arrêtée.
Le pipeline de découverte
Les chercheurs ont réalisé un criblage impartial de 4 401 protéines membranaires, plus de 80 % de toutes les protéines annotées à la surface cellulaire, en exprimant chacune dans des cellules HEK293T et en testant si des fibrilles d’alpha-synucléine marquées à la biotine se lieraient. Seulement 16 protéines ont montré une activité de liaison. Les meilleurs candidats étaient mGluR4 (récepteur métabotropique du glutamate 4) et NPDC1 (prolifération, différenciation et contrôle neuronaux 1).
Le choix s’est avéré stratégique. Environ 98 % des neurones positifs à la tyrosine hydroxylase dans la substantia nigra pars compacta, les cellules mêmes qui meurent dans la maladie de Parkinson, co-expriment les deux protéines. mGluR4 lie les fibrilles d’alpha-synucléine avec une constante de dissociation de 33 nanomolaires ; NPDC1 lie à 80 nanomolaires. Ni l’une ni l’autre ne lie l’alpha-synucléine monomérique, et aucune ne lie les fibrilles d’autres protéines. La spécificité est remarquable.
Comment elles fonctionnent ensemble
mGluR4 et NPDC1 forment un complexe physique à la surface cellulaire. NPDC1 bloque la fonction normale de signalisation calcique de mGluR4 et fournit le domaine N-terminal extracellulaire qui lie directement les fibrilles d’alpha-synucléine. Lorsqu’elles sont co-exprimées, les deux protéines augmentent considérablement la liaison des fibrilles par rapport à l’une ou l’autre seule.
Des expériences d’interaction génétique ont confirmé le partenariat fonctionnel : les souris dépourvues d’une copie de l’un ou l’autre gène (hétérozygotes simples) n’ont montré aucune protection contre la toxicité de l’alpha-synucléine. Mais les souris dépourvues d’une copie des deux gènes (double hétérozygotes) ont montré une liaison des fibrilles nettement réduite, une accumulation réduite d’alpha-synucléine phosphorylée et une perte synaptique réduite.
Bloquer la propagation chez la souris
Deux modèles murins complémentaires ont été testés. Dans le premier, un modèle d’ensemencement dans lequel des fibrilles d’alpha-synucléine sont injectées directement dans le striatum, l’inactivation de mGluR4 ou de NPDC1 a complètement empêché la perte de neurones dopaminergiques dans la substantia nigra. Chez les souris sauvages, l’injection a provoqué une mort neuronale sévère. Chez les knockouts, la protection était statistiquement robuste (p < 0,0001).
Dans le second modèle, des souris transgéniques A53T, qui portent une mutation génétique connue pour causer la maladie de Parkinson, les résultats étaient encore plus frappants. Les souris double hétérozygotes ou double knockout ont montré une survie significativement améliorée, une force de préhension entièrement rétablie et une prévention complète de la perte des motoneurones spinaux, malgré une accumulation persistante d’alpha-synucléine. L’effet protecteur était en aval de l’agrégation : la protéine s’agglutinait encore, mais la toxicité était bloquée.
Une cible médicamentable
L’importance de cette découverte ne réside pas seulement dans l’identification du mécanisme, mais dans la nature de la cible. mGluR4 est un RCPG, une classe de protéines pour lesquelles il existe déjà des médicaments approuvés. Des ligands orthostériques tels que le glutamate et le composé expérimental L-AP4 réduisent la liaison des fibrilles d’alpha-synucléine, suggérant que les modulateurs existants de mGluR4 pourraient potentiellement être réutilisés.
Parce que le complexe mGluR4-NPDC1 se trouve à la surface cellulaire et est exprimé presque exclusivement sur les neurones dopaminergiques vulnérables, une thérapie le ciblant pourrait être à la fois accessible et spécifique.
Cette découverte ouvre la porte au premier traitement modificateur de la maladie pour la maladie de Parkinson, qui touche environ 1,1 million d’Américains avec 90 000 nouveaux cas chaque année. Les thérapies actuelles ne traitent que les symptômes.
Sources
[1] Perez-Canamas, A., Chen, M., Almandoz-Gil, L., et al. « mGluR4–NPDC1 complex mediates alpha-synuclein fibril-induced neurodegeneration. » Nature Communications, Vol. 17(1), 994 (2025). DOI : 10,1038/s41467-025-67731-3
[2] ScienceDaily. « Yale identifies how Parkinson’s spreads through the brain. » (2026). https://www.sciencedaily.com/releases/2026/07/260710003529.htm